[發明專利]一種制備頭孢匹胺酸的方法

無效

• 申請號: 201110322357.8
• 申請日: 2011-10-21
• 公開（公告）號: CN103059048A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 江躍;李顯煥;肖鴻
• 申請（專利權）人: 珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司;珠海保稅區麗達藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;李渤

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種制備頭孢匹胺酸的方法。

背景技術

頭孢匹胺(Cefpiramide)屬于第三代頭孢菌素類抗菌藥，是由日本住友制藥株式會社和山之內制藥株式會社聯合研制開發的，并于1985年在日本首次上市，已被美國與日本藥典所收載，適用于敏感G+和G-菌如大腸桿菌、變形桿菌屬、肺炎克雷伯菌、綠膿桿菌、流感桿菌、肺炎球菌、金葡球菌所致的肺炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、支氣管擴張癥并發感染、腎盂腎炎、膀膚炎、膽囊炎、膽管炎、腹膜炎、子宮附件炎等感染性疾病。

頭孢匹胺酸的化學名為(6R，7R)-7-[(2R)-(4-羥基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基-2-(4-輕基苯基)乙酰胺基]-3-[(1-甲基-1H四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，其結構式如下：

頭孢匹胺酸可以視為由側鏈(R2)-2-[(4-羥基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基]-2-(4-羥基苯基)乙酸(A-B部分，簡稱側鏈酸)和母核(6R，R7)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(C-D部分，簡稱7-ATCA)組成，目前已有的頭孢匹胺酸制備方法包括將側鏈酸的羧基與母核的氨基在一定條件下通過酰化反應縮合而成。但是，該反應中7-ATCA的處理通常是在二氯甲烷中加入三甲基氯硅烷和三乙胺進行三甲基氯硅烷基保護反應，保護后的反應液為混懸液，非均相反應不能保證保護反應的完全度，容易影響后續反應的效果。此外，反應完成后還需要將反應液轉入二氯甲烷水混合液中水解析晶，需要快攪，容易出油結團，不適合大規模生產。

因此，仍然有必要改進頭孢匹胺酸的合成方法。

發明內容

因此，本發明的目的是提供一種改進的制備頭孢匹胺酸的方法。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的。本發明提供一種制備頭孢匹胺酸的方法，所述方法采用N，O-雙三甲硅基乙酰胺作為反應物(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的三甲基氯硅烷基保護劑。

在一個優選的實施方案中，本發明提供的方法包括以下步驟：

1)將(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ATCA)加入二氯甲烷中攪拌，再加入N，O-雙三甲硅基乙酰胺(BSA)進行三甲基氯硅烷基保護反應，攪拌反應至溶清；

2)將D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺)-4-羥基苯基乙酸(HOPG-NAD，匹胺7位側鏈，)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，降溫至-60～-50℃，滴加氯甲酸乙酯(ECF)和N-甲基嗎啉(N-MMP)進行反應，反應時間為例如1小時；

3)將步驟1)所得溶液滴加至步驟2)所得溶液中，于-60～-50℃反應4-6小時，優選地，于-55℃反應4小時；

4)將步驟3)所得溶液升溫至0～10℃，攪拌滴加碳酸氫鈉溶液，水解(以脫去頭孢匹胺酸的保護基，并且將反應產物成鹽溶于水中，方便后面提取)，過濾，濾液靜置分層，有機相加水萃取二次，合并所得水相，加入丙酮，調pH至1～2，析晶，即得。

優選地，所述步驟1)中(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與二氯甲烷、N，O-雙三甲硅基乙酰胺的重量體積比(g∶ml∶ml)為3～4∶15～16∶5～6，更優選地，三者的用量分別為38克，160毫升，57毫升。

優選地，所述步驟1)中的(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸是通過以下方法制備的：將7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)與1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇(MMT)加入至乙腈中攪拌，于28～32℃下再滴加入催化劑三氟化硼乙腈絡合物(BC)中進行反應，反應時間為1～3小時，優選1.5小時，析晶，即得。