[發明專利]一種制備頭孢匹胺酸的方法

無效

• 申請號: 201110322357.8
• 申請日: 2011-10-21
• 公開（公告）號: CN103059048A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發明（設計）人: 江躍;李顯煥;肖鴻
• 申請（專利權）人: 珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司;珠海保稅區麗達藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;李渤

1.一種制備頭孢匹胺酸的方法，其特征在于，所述方法采用N，O-雙三甲硅基乙酰胺作為反應物(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的三甲基氯硅烷基保護劑。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

1)將(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸溶解于二氯甲烷中，加入N，O-雙三甲硅基乙酰胺，攪拌反應至溶清；

2)將D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺)-4-羥基苯基乙酸溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，降溫至-60～-50℃，滴加氯甲酸乙酯和N-甲基嗎啉反應；

3)將步驟1)所得溶液滴加入步驟2)所得溶液中，于-60～-50℃反應4-6小時；

4)將步驟3)所得反應液升溫至0℃～10℃，攪拌滴加碳酸氫鈉溶液調pH至6～8水解，過濾，濾液靜置分層，有機相加水萃取二次，合并所得水相，析晶，即得。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中(6R，R7)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與二氯甲烷、N，O-雙三甲硅基乙酰胺的重量體積比(g∶ml∶ml)為3～4∶15～16∶5～6。

4.根據權利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中的(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸是通過以下方法制備的：

將7-氨基頭孢烷酸與1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇加入至乙腈中溶解，于28～32℃下再滴加入三氟化硼乙腈絡合物中進行反應，析晶，即得。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中包括的析晶操作如下：

將于反應液轉入至0℃的水中，攪拌約5分鐘析出晶體，慢攪養晶30分鐘，滴加氨水調pH至2.4～2.6，養晶，過濾，依次用乙腈和水的混合溶液、水及丙酮洗晶，干燥，即得。

6.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟3)中的析晶操作如下：

在所得水相中加入丙酮，于0～10℃下滴加鹽酸調pH至1～2，析晶。