[發明專利]嘧啶并嘧啶化合物及其核苷類似衍生物和制備方法及用途

有效

• 申請號: 201110321583.4
• 申請日: 2011-10-21
• 公開（公告）號: CN102516339A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 何楊;趙行;黃文;吳曉華;陽昊哲
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07H19/23
• 分類號: C07H19/23;C07H1/00;A61K31/7072;A61P31/12;A61P31/20;A61P31/14;A61P1/16
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

技術領域

本發明涉及一種嘧啶并嘧啶化合物及其核苷類似衍生物，以及這些化合物的制備方法和用途。

背景技術

堿基主要是指嘌呤和嘧啶的衍生物，是核酸、核苷酸等的成分。天然的堿基主要有胞嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶，它們在生物遺傳過程中起著重要作用，但堿基的醫藥用途報道較少，目前有報道稱，胞嘧啶核苷、核苷酸可用于升高白細胞。然而，鑒于天然堿基在生物體內的重要作用，人們也開始對堿基類似物進行了大量的研究，有人制備得到了一些堿基類似衍生物，如專利申請號：CN97192789.8，該申請中公開了一種嘧啶并[5，4-d]嘧啶化合物，該類化合物能夠對酪氨酸激酶引起的信號傳導有抑制作用，可用于治療腫瘤。因此，在堿基類似衍生物中尋找新的藥物，也成為了一種研發途徑。

由核糖或脫氧核糖與人工合成堿基組成的核苷類似衍生物，是一類具有廣泛生物活性的化合物，長期被用作治療癌癥和病毒性感染的抗代謝藥物，并具有免疫調節特性。由于這類化合物具有與天然核苷相似的結構，所以它們可以與天然核苷競爭性的參與到細胞的生理活動中。當核苷類似衍生物像天然的核苷一樣通過不同的方式進入細胞膜以后，它們通常都會轉化為磷酸衍生物，從而通過不同的機理來表現其抗代謝藥物的作用，其機理主要有以下幾個方面：1.抑制參與核酸合成的酶，2.直接插入DNA或者RNA，3.終止DNA的復制及表達。目前，臨床上用于治療癌癥的嘧啶或嘌呤類核苷類似物包括：Cytarabine，Gemcitabine，Fludarabine，Cladribine，Fluorouracil，Cepecitabine等。而在用于抗病毒藥的核苷類似物包括：ddC，AZT，d4T，3TC，FTC等。為增進其活性和降低毒副作用和耐藥性，近年來還有各種新型的核苷類似物不斷涌現。

在這些核苷類似物中，利巴韋林(Ribavirin)是第一個具有廣譜抗病毒活性的合成核苷類似物。目前，利巴韋林是與α-干擾素聯合治療丙型肝炎病毒感染的首選藥物，當然也可以單獨用于治療Lassa?fever的感染和急性呼吸道合胞病毒感染。研究表明，利巴韋林的抗病毒活性主要是由于其引起病毒突變致死。利巴韋林是合成的核苷類似物，從結構上說，它可以通過旋轉堿基上的酰胺鍵分別與天然的U和C配對。Crotty以及他的同事也證明了其配對性質：其摻入病毒基因組并通過與胞嘧啶或尿嘧啶的雙重堿基配對，從而引起病毒的突變，迫使病毒進入致死性突變而達到廣譜抗病毒的功效。但是，利巴韋林主要是以三氮唑與核糖構成的，與天然的核苷相比，結構有較大差距，目前發現，利巴韋林摻入病毒基因組的效率較低。

發明內容

本發明的目的在于提供一種有效抗病毒的嘧啶并嘧啶化合物及其核苷類似衍生物，以及這類化合物的制備方法和用途。

本發明提供了如式I所示的化合物，其結構如下：

式I；

R₁為-H或-NH₂；

R₂為H或

其中，A為-O、-S；R₃、R_3’、R₄、和R_4’獨立選自-H、-OH、-NH₂或R，其中R為C1-C5的低級烷基；

R₅為-H、-OH、-NH₂或R，其中R為C1-C5的低級烷基；

R₆為-H、-OH、-OR″、-OP(O)(OH)₂、-OP(O)(OR″)₂，其中R″為保護基團。

其中，R₁為-NH₂；R2為H或其中，R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R₆獨立選自-H或-OH。

進一步地，所述化合物為：4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。

進一步地，R₂為呋喃核糖基或脫氧呋喃核糖基。

更近一步地，所述化合物為：

4，7-二氨基-1-(β-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；

4，7-二氨基-1-(β-L-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；