[發(fā)明專利]嘧啶并嘧啶化合物及其核苷類似衍生物和制備方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110321583.4
• 申請(qǐng)日: 2011-10-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102516339A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何楊;趙行;黃文;吳曉華;陽(yáng)昊哲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)華西醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07H19/23
• 分類號(hào): C07H19/23;C07H1/00;A61K31/7072;A61P31/12;A61P31/20;A61P31/14;A61P1/16
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

1.如式I所示的化合物，其結(jié)構(gòu)如下：

式I；

R₁為-H或-NH₂；

R₂為H或

其中，A為-O、-S；R₃、R_3’、R₄、和R_4’獨(dú)立選自-H、-OH、-NH₂或R，其中R為C1-C5的低級(jí)烷基；

R₅為-H、-OH、-NH₂或R，其中R為C1-C5的低級(jí)烷基；

R₆為-H、-OH、-OR″、-OP(O)(OH)₂、-OP(O)(OR″)₂，其中R″為保護(hù)基團(tuán)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于：

R₁為-NH₂；R2為H或其中，R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R₆獨(dú)立選自-H或-OH。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于：

所述化合物為：4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于：R₂為呋喃核糖基或脫氧呋喃核糖基。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于：所述化合物為：4，7-二氨基-1-(β-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；

4，7-二氨基-1-(β-L-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；

4，7-二氨基-1-(β-2-脫氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；或

4，7-二氨基-1-(β-5-脫氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于：

所述化合物為：4，7-二氨基-1-(β-2-脫氧-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。

7.一種合成權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物的方法，它包括如下步驟：

a、在冰浴條件下，先將三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺混勻，升至室溫，加入2-氨基-4，6-二羥基嘧啶，攪拌反應(yīng)0.5h以上，再升溫到105-115℃，待反應(yīng)完全后，將除去三氯氧磷的反應(yīng)液倒入冰水混合物中，然后再將溫度升至45-55℃后得到黃色沉淀，將黃色沉淀烘干后，再依次與鹽酸羥胺、二氧化硒、鄰苯二甲酰氯、醇鈉進(jìn)行反應(yīng)，最后脫掉保護(hù)基，得到化合物4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；

b、將4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮加入CH₃CN中，在加入碘化物和三甲基氯硅烷，在常溫下攪拌反應(yīng)，得到4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；

c、將4，7-二氨基-5-甲氧基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮硅烷化后，與帶有保護(hù)基的呋喃核糖或脫氧呋喃核糖經(jīng)糖基化反應(yīng)后得到核苷，脫保護(hù)基后即得嘧啶并嘧啶核苷類似物。

8.權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物在制備抗病毒藥物中的用途。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于：所述的藥物是抗乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的藥物。

10.一種藥物組合物，其特征在于：它含有權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物或其水合物或溶劑化物作為活性成分。