[發明專利]吡啶衍生物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110320291.9
• 申請日: 2011-10-20
• 公開（公告）號: CN102417514A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 劉登科;劉穎;劉冰妮;穆帥;祁浩飛;牛端;侯佳佳;鄒美香
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/444;A61P35/00;A61P15/14;A61P11/00;A61P1/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有抗腫瘤的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗腫瘤藥物的用途。

背景技術

癌癥目前已成為嚴重危害人類健康的一大頑癥。據統計世界上每年罹患癌癥的人有900萬，死于癌癥的患者為600萬，幾乎每秒鐘就有一名癌癥患者死亡。我國癌癥年發病人數在120萬左右，死于癌癥的人數高達90萬以上，待治療的患者超過150萬，并有逐年上升的趨勢。因此癌癥現已成為僅次于心血管疾病的第二大殺手。臨床上治療腫瘤，一般采用手術、放療、化療三大療法。化療方法雖較為快捷，但治愈率很低。同時臨床發現許多抗癌藥物存在明顯的對正常機體的損傷和毒副作用，例如致突變和遺傳毒性。因此，尋找有效且具有較小機體損傷和毒副作用的抗癌藥物已成為新藥研究的熱點。

發明內容

本發明的一個目的在于，公開一類新型結構的吡啶衍生物及其藥用鹽。

本發明的另一個目的在于，公開一類吡啶衍生物及其藥用鹽的制備方法。

本發明的再一個目的在于，公開以一類吡啶衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。

本發明還有一個目的在于，公開一類吡啶衍生物及其藥用鹽作為抗惡性腫瘤藥物方面的應用，特別是在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的用途。

現結合本發明目的，對本發明內容進行詳細闡述。

本發明具體涉及式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁為：氫，C₁-C₄直鏈或支鏈烷基，鹵素。

R₂為：氫，C₁-C₄直鏈或支鏈烷基。

優選以下化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁為：氫，氯，溴，甲基；

R₂為：氫，甲基，乙基，丙基，異丙基。

更優選以下化合物及其藥學上可接受的鹽：

I-1：(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)(吡啶-2-基)甲酮肟

I-2：(5-溴吡啶-2-基)(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮-O-甲基肟

I-3：(6-溴吡啶-2-基)(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮-O-異丙基肟

I-4：(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)(6-甲基吡啶-2-基)甲酮-O-乙基肟

I-5：(6-氯吡啶-2-吡啶)(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮-O-丙基肟

式I化合物藥學上可接受的鹽指：化合物與無機酸、有機酸成鹽。其中優選：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、氨基酸鹽。

式I化合物的制備路線如下：

取代吡啶-2-甲醛類化合物(II)，在甲醇、乙醇或丙酮等溶劑中，與N-取代羥胺鹽酸鹽類化合物在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等縛酸劑的催化下，-30～85℃反應制得關鍵中間體III。中間體III再與溴、NBS或NCS等鹵化劑在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中-10～110℃反應，生成中間體IV。中間體IV與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等縛酸劑存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯等為溶劑，0～120℃反應制得化合物I。

反應制得各種化合物或將所得產物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中滴加無機酸、有機酸制成藥學上可接受的鹽。

具體是將各種化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一種，于冰水浴下滴加鹽酸乙醚至pH＝2，制成鹽酸鹽；或將各種化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一種，加入等摩爾牛磺酸，加熱攪拌得其牛磺酸鹽；抑或將各種化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一種，于冰水浴下滴加濃硫酸至pH＝3，制成硫酸鹽，等等。