[發明專利]一種高純度四氫葉酸的制備方法

有效

• 申請號: 201110319838.3
• 申請日: 2011-10-20
• 公開（公告）號: CN102329318A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 吳范宏;胡云莉;吳建越;朱勇剛
• 申請（專利權）人: 浙江圣達藥業有限公司;上海應用技術學院
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根

1.一種高純度四氫葉酸的制備方法，以葉酸為原料，其特征在于在氮氣保護下，將葉酸在緩沖液中，用氫氧化鈉調節至葉酸完全溶解，通過分批滴加NaBH₄還原劑，并控制pH在6-10的條件下將葉酸還原為四氫葉酸；

所述的葉酸、緩沖溶液、氫氧化鈉、還原劑的配比按質量比即葉酸：緩沖溶液：氫氧化鈉：還原劑為1:5-15:0.18-0.25:0.5-1.2；

所述的緩沖溶液為磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖溶液、磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液、氫磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀緩沖溶液、巴比妥鈉-鹽酸緩沖溶液、三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖溶液、硼酸-硼砂緩沖溶液、甘氨酸-氫氧化鈉緩沖溶液、硼砂-氫氧化鈉緩沖溶液、碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖溶液或Britton-Robinson緩沖溶液；

所述的緩沖溶液的pH值范圍為4-12，緩沖溶液的濃度為0.05-2mol/L；

所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、保險粉或亞硫酸氫鈉。

2.如權利要求1所述的一種高純度四氫葉酸的制備方法，其特征在于所述的葉酸、緩沖溶液、氫氧化鈉、還原劑的配比按質量比即葉酸：緩沖溶液：氫氧化鈉：還原劑優選為1:10:0.2:1。

3.如權利要求2所述的一種高純度四氫葉酸的制備方法，其特征在于所述的緩沖溶液的pH值范圍優選為6-10；緩沖溶液的濃度優選為0.1mol/L-0.5mol/L。

4.如權利要求3所述的一種高純度四氫葉酸的制備方法，其特征在于所述的緩沖溶液的pH值范圍優選為8；緩沖溶液的濃度優選為0.2mol/L。

5.如權利要求1、2、3或4任一所述的一種高純度四氫葉酸的制備方法，其特征在于具體包括如下步驟：

（1）、氮氣保護下，將葉酸、緩沖溶液、氫氧化鈉、還原劑按質量比配比投入反應釜中進行合成反應，其中還原劑在5-8h內，控制相同的間隔時間，分3～6批加入到反應釜中；

合成反應過程控制溫度為10-30℃，pH為6-10，攪拌轉速為60-120r/min，時間為5-8h后，得反應液；

（2）、將步驟（1）的所得的反應液用鹽酸調節pH至3.0-3.5，析出米白色固體，將固體過濾，用去離子洗滌，在五氧化二磷的存在下真空干燥即得四氫葉酸。

6.如權利要求5所述的一種高純度四氫葉酸的制備方法，其特征在于步驟（1）所述的合成反應過程控制的pH優選為7，溫度優選為25℃。

7.如權利要求6所述的一種高純度四氫葉酸的制備方法，其特征在于步驟（2）調節pH所用的鹽酸濃度優選為2M。