[發明專利]一種直接使用氰鹽為氰源的酶催化合成手性乙酸氰醇酯的方法

有效

• 申請號: 201110319358.7
• 申請日: 2011-10-20
• 公開（公告）號: CN102417917A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 鄒新琢;鄭祖彪;姚璐璐;李中洲
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C12P13/00
• 分類號: C12P13/00;C12P17/04;C12P17/00;C12P17/06
• 代理公司: 上海藍迪專利事務所 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

技術領域

本發明涉及一種直接使用氰鹽（MCN）為氰源的酶催化合成手性乙酸氰醇酯的方法。具體是：直接使用低揮發性的氰鹽（MCN）代替劇毒的揮發性氰化氫氣體作為氰源；用廉價易得的醋酸作為質子供體，又可代替通常需要的緩沖體系，控制適當的水-有機相比例，可以有效地抑制HCN與醛酮的自發進行的化學加成反應，使得氰醇裂解酶的酶促反應能高效進行，高收率獲得了高光學純度的產物。進一步，通過簡單和連續的乙酰化反應，生成了較穩定的手性乙酸氰醇酯，避免了手性氰醇通常容易發生逆反應而導致外消旋化，使產物光學純度下降乃至消失的現象；屬生物醫藥和精細化工產品的制備技術領域。

背景技術

手性氰醇及其酯是一類在現代不對稱合成研究中有重要學術價值的手性源。此外，它很容易轉化為手性α-羥基酸（酯），α-氨基酸，β-氨基醇等具有重要商業價值的醫藥和農藥中間體。因此，它的合成一直受到學術界和工業界的高度重視。手性氰醇的合成一直是不對稱合成領域中具有挑戰性的課題。手性氰醇的不對稱合成一般需要手性催化劑：化學手性催化劑或生物催化劑。后者由于來源豐富，催化效率高，其反應條件溫和，產率和光學純度高，底物適用范圍廣等特點而受到重視。其中利用從苦杏仁中提取的羥腈裂解酶?(Hydroxynitrile?lyase,?簡稱HNL)作為生物催化劑來催化HCN?和苯甲醛加成制備扁桃腈的反應，早在1908?年，就被Rosenthaler報道（Rosenthaler,?L.?Biochem.?Z.?1908,?14,?238.）。由于該反應的化學收率和光學收率都很低，并無實際的應用價值，因此對該反應的各種改進至今仍是研究熱點之一。該反應制備手性氰醇一般由氰供體與醛或酮加成而得。主要的氰供體有：1）直接使用劇毒的氣體HCN。2）劇毒易揮發性的丙酮氰醇(沸點82℃)。直接使用氣體HCN作為氰供體的反應是最經典的反應，原料價格低廉，所以報道最多。如Pfeil?在水相緩沖液中進行了該反應，得到了各種芳香醛和脂肪醛的(R)-氰醇，但大多數產物光學純度仍很低（Becker,?W.;?Pfeil,?E.?J.?Am.?Chem.?Soc.?1966,?88,?4299.?）。Effenberger等發展了緩沖溶液和有機溶劑混合的油水體系，使用HCN與醛類加成，取得了較高的收率和光學純度（Effenberger,?F.?,?Angew.?Chem.?Int.?Ed?Engl.,?1994,?33,?1555;??Effenberger,?F.?Enantiomer,?1996,?1,?359）。林國強等發展了微水條件下醛與HCN的氰醇裂解酶促反應，取得較好的化學收率和光學收率（林國強，韓世清，李祖義，氰醇裂解酶催化合成光學活性氰醇化合物，CN1203908A，林國強，韓世清，李祖義，手性氰醇化合物及其衍生物和制備方法，CN1243879A）。低沸點的丙酮氰醇也常用來替代HCN作為氰供體，利用其不穩定的性質，在反應中分解釋放出HCN與醛（酮）反應制備光學活性氰醇（Ueatrongchit,?T.;?Tamura,?K.;?Ohmiya,?T.;?H-Kittikun,?A.;?Asano,Y.?Hydroxynitrile?lyase?from?passiflora?edulis:?purification,?characteristics?and?application?in?asymmetric?synthesis?of?(R)-mandelonitrile,?Enzyme?and?Microbial?Technology,?46(6),?456-465;?2010）。