[發(fā)明專利]聯(lián)苯雙酯衍生物、制備方法及其在治療自身免疫性疾病中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110318467.7
• 申請(qǐng)日: 2011-10-19
• 公開（公告）號(hào): CN103059015A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳俐娟;魏于全;羅有福
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D417/14
• 分類號(hào): C07D417/14;A61K31/427;A61P37/02;A61P11/00;A61P1/16;A61P29/00
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙) 51124
• 代理人: 羅麗;武森濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及聯(lián)苯雙酯衍生物、制備方法及其在治療自身免疫性疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

聯(lián)苯雙酯(4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-聯(lián)苯二甲酸甲酯)是人工合成的五味子丙素的類似物，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明，有降低四氯化碳和硫代乙酰胺引起的小鼠高血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用，臨床上現(xiàn)已用于急慢性肝炎的治療。

通過對(duì)聯(lián)苯雙酯的代謝進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)苯雙酯在胃腸道中并不被破壞，且吸收很少，只有20％左右。實(shí)驗(yàn)證明大鼠、小鼠、及正常人口服聯(lián)苯雙酯淀粉懸浮液或片劑后，生物利用度僅25～30％。臨床研究表明聯(lián)苯雙酯對(duì)肝臟中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶有強(qiáng)大的抑制作用，故用藥后血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶可在短時(shí)間內(nèi)下降至正常，但血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶的正常并不代表肝臟病變的恢復(fù)或正常，病人應(yīng)按肝炎為治愈處理，所以病人在停藥后經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象，不能達(dá)到很好的治愈效果。5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮類是我們先前研究具有治療重癥肝炎的一類化合物(發(fā)明專利：5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物及其制備方法和用途，申請(qǐng)?zhí)枺?01010530519.2)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該化合物通過調(diào)動(dòng)機(jī)體特異性免疫功能發(fā)揮作用，抑制炎性細(xì)胞因子分泌，從而對(duì)肝細(xì)胞凋亡則起到保護(hù)作用。

利用聯(lián)苯雙酯抗炎能力和5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮的顯著的保護(hù)肝細(xì)胞的作用，我們根據(jù)孿藥原理設(shè)計(jì)將這兩個(gè)化合物以酯鍵相連。一方面可以改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高生物利用度。另一方面藥物在體內(nèi)會(huì)被酶水解成這個(gè)兩個(gè)原型藥物。利用聯(lián)苯雙酯的高效降酶作用和5-苯亞甲基-2，4-噻唑烷二酮類化合物抑制肝損傷的作用，從而發(fā)揮協(xié)同作用，起到更好的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是提供一類聯(lián)苯雙酯衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示：

其中，R1～R3為H、C1～C8烷基、C1～C8環(huán)烷基；

R4～R5獨(dú)立的為H、C1～C8烷基、C1～C8環(huán)烷基、C1～C8環(huán)烷氧基、C1～C8烷氧基；

R6～R10獨(dú)立的為H、F、Br、Cl、NH₂、CN、NO₂、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8環(huán)烷基、C1～C8環(huán)烷氧基、C1～C8烷氧基、且R6～R10中至少有一個(gè)取代基為R6～R10中至少有一個(gè)取代基為C1～C8烷基；

R11為H、C1～C8烷基或C1～C8環(huán)烷基。

優(yōu)選的，R1～R3為H、C1～C8烷基、C1～C8環(huán)烷基；

R4～R5獨(dú)立的為H、C1～C8烷基、C1～C8環(huán)烷基、C1～C8環(huán)烷氧基、C1～C8烷氧基；

R6～R10獨(dú)立的為H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8環(huán)烷基、C1～C8環(huán)烷氧基、C1～C8烷氧基、且R6～R10中至少有一個(gè)取代基為R6～R10中至少有一個(gè)取代基為C1～C8烷基；

R11為H、C1～C8烷基或C1～C8環(huán)烷基。

進(jìn)一步優(yōu)選的，R1～R3為C1～C8烷基；

R4～R5獨(dú)立的為H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；

R6～R10獨(dú)立的為H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、且R6～R10中至少有一個(gè)取代基為R6～R10中至少有一個(gè)取代基為C1～C8烷基；

R11為H或C1～C8烷基。

進(jìn)一步優(yōu)選的，R1～R3為C1～C4烷基；

R4～R5獨(dú)立的為H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；R6～R10獨(dú)立的為H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、且R6～R10中至少有一個(gè)取代基為R6～R10中至少有一個(gè)取代基為C1～C8烷基；

R11為H或C1～C4烷基。

進(jìn)一步優(yōu)選的，R1～R3為C1～C4烷基；R4～R5獨(dú)立的為H、C1～C4烷氧基；R6～R10獨(dú)立的為H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、且R6～R10中至少有一個(gè)取代基為R6～R10中至少有一個(gè)取代基為C1～C8烷基；

R11為H。

進(jìn)一步優(yōu)選的，R1～R3為C1～C4烷基；R4～R5為H；R11為H；

R6～R10獨(dú)立的為H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、且R6～R10中至少有一個(gè)取代基為R6～R10中至少有一個(gè)取代基為C1～C8烷基。

進(jìn)一步優(yōu)選的，R1～R3為C1～C4直鏈烷基；R4～R5為H；R11為H；