[發明專利]達沙替尼一水合物的晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201110316498.9
• 申請日: 2011-10-18
• 公開（公告）號: CN103059013B
• 公開（公告）日: 2016-11-23
• 發明（設計）人: 徐春霞;孫學偉;顧群;李志剛
• 申請（專利權）人: 北京本草天源藥物研究院
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體涉及達沙替尼一水合物的晶形III、制備方法及其藥物組合物。

背景技術

達沙替尼一水合物，分子式C₂₂H₂₆ClN₇O₂S.H2O，分子量506.02，CAS863127-77-9。商品名為SPRYCEL，是由BMS公司研發的一種口服的絡氨酸激酶抑制劑，用于成人慢性髓性白血病(CML)，還可用于治療費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病等疾病。其化學名稱為N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化學結構如下：

中國專利CN200580011916.6(下文簡稱“916”)文件中記載了達沙替尼一水合物的一種晶態形式，以及兩種溶劑化物的晶態形式，并披露了相應晶態形式的制備方法。其中晶態一水合物的制備方法為向達沙替尼無水物加入22倍乙醇和3倍水，加熱至75℃溶解(或過濾)，并在75-80℃下保持以獲得完全溶解，然后再加入8倍量的水，并保證水加入的速度保持在75-80℃之間，冷至75℃，加入一水合物的晶種，冷至70℃并在70℃保持約1小時。在2小時內從70℃冷至5℃，并在0-5℃保持至少2小時，過濾，洗滌，減壓干燥得到。從實際操作看，達沙替尼無水物在專利用量的乙醇溶液中很難溶解，即使在回流狀態下也無法實現完全溶解，并且需要預加晶種才可得到所需晶形。降溫程序復雜，難于控制，能源消耗也較大。

CN201019026056.3(下文簡稱“056”)文件中記載了達沙替尼一水合物的晶形I和達沙替尼的多晶形物II，并披露了相應晶態形式的制備方法。其中達沙替尼一水合物的晶形I是將達沙替尼無水物加入二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，加熱溶解，然后滴加一種水與有機溶媒的混合溶劑體系，其中有機溶媒為達沙替尼不溶或微溶的一種或幾種的混合溶劑，保溫后，攪拌下緩慢降溫至0-5℃，使固體析出完全并養晶，過濾，干燥得到晶形I的達沙替尼一水合物。很顯然，這種復雜體系下得到的晶體質量難于控制，而且工業化生產時將帶來大量難于處理的有機廢液，給環境保護帶來巨大壓力。

對于分子結構相同但晶形不同的藥物，其有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化學物理穩定性和流動性。這些性質可以直接影響原料藥和制劑的處理或生產。例如：針狀結晶因帶很多靜電，從而顯得非常粘。因此藥物的多晶型對于藥物制劑的質量、安全性和有效性具有重要的意義。

鑒于達沙替尼一水合物的藥學價值，雖然達沙替尼一水合物的晶形已有報道，但仍然迫切需要一種理化性能優異，性質穩定的易于工業化生產的達沙替尼一水合物晶體。因為獲得純度優良、具有很確定晶形且重現性極好的該化合物是重要的，其結果是在制劑方面呈現出具有價值的特性，并且足夠穩定以使得它可以長時間儲存而沒有對溫度、光、濕度或氧氣水平的特殊要求。

發明內容

本發明的發明人經大量的研究，驚奇地發現了達沙替尼一水合物的新的晶形，成功的克服了目前生產中的各種缺陷，得到了理化性能優異，性質穩定的易于工業化生產的達沙替尼一水合物晶體，稱之為達沙替尼一水合物的晶形III。所述晶形在在制劑方面尤其顯出有價值的特性。

本發明的目的，提供一種達沙替尼一水合物的新多晶型物，即達沙替尼一水合物的新晶形III。

具體地說本發明提供了一種達沙替尼一水合物的晶形III，其X-射線粉末衍射圖譜基本上與圖1中所示的一致，以度表示的2θ角在4.5±0.2、9.1±0.2、11.1±0.2、13.7±0.2、15.1±0.2、17.8±0.2、19.5±0.2、23.1±0.2、25.8±0.2、27.9±0.2處有衍射峰。

與“916”文件中記載的達沙替尼的一水合物相比，達沙替尼一水合物的晶形III具有更好的理化性質，穩定性更好，并有較快的溶出。

本發明的另一個目的是提供達沙替尼一水合物的新晶形III的制備方法，包括但不限于下述：

(1)將達沙替尼加入適量溶劑中；溶劑包括甲醇、乙腈、正丙醇、異丙醇、丙酮、二氧六環、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺等在加熱條件下可以溶解達沙替尼并可與水互溶的溶劑。達沙替尼與溶劑的重量與體積比隨溶劑的溶解度不同而不同，以使達沙替尼完全溶解為目標。

(2)加熱使其溶解；加熱溫度可以從室溫至溶劑回流，優選在回流條件下溶解，這樣使用的溶劑量最少。