[發(fā)明專(zhuān)利]塞萊昔布的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110314659.0
• 申請(qǐng)日: 2011-10-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102391184A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-03-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣慧綱;蔣元森;徐烘材
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江西同和藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D231/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D231/12
• 代理公司: 南昌新天下專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及塞萊昔布(Celecoxib)的制備方法。

背景技術(shù)

塞萊昔布（Celecoxib）,?分子式:C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S,?分子量為381，是一種化學(xué)式如（1）的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為：4-〔5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）吡唑-1-基〕苯磺酰胺(CAS登錄號(hào)為169590-42-5)。塞萊昔布屬于高度選擇性的COX-2抑制劑，是高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。自上市以來(lái)，該藥物顯示出療效確實(shí)，不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點(diǎn)。

塞萊昔布的制備方法，最先由（WO95/15316）公開(kāi)的如下所示的合成路線(xiàn)：

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該工藝由對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇鈉催化在甲醇或MTBE中進(jìn)行克萊森（Claisen）縮合得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，不經(jīng)分離再與對(duì)磺酰胺基苯肼鹽酸鹽反應(yīng)得塞萊昔布。該工藝塞萊昔布的收率較低，僅46%；主要原因是用甲醇鈉作催化劑未能反應(yīng)完全，未經(jīng)分離所得的二酮含有對(duì)甲基苯乙酮，其與對(duì)磺酰胺基苯肼鹽酸鹽反應(yīng)產(chǎn)生新的雜質(zhì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新的合成方法，以制備高純度的塞萊昔布，該方法操作簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)品純度高、易于工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供了一種塞萊昔布的合成方法，該方法包含以下具體步驟：

步驟1，使對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在堿催化下在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮；

步驟2,?所述的1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮與對(duì)磺酰胺基苯肼鹽酸鹽反應(yīng)得塞萊昔布；

所述的堿選氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣中的任意一種或一種以上。

上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的甲基苯乙酮與堿的摩爾比為1:0.5~1:10，甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯的摩爾比為1：0.5~1：10。

上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的甲基苯乙酮與堿的摩爾比為1:0.5~1:5，所述的甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯的摩爾比為1：0.5~1：5。?

上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的非質(zhì)子有機(jī)溶劑選擇甲苯、苯、二甲苯、環(huán)已烷、正已烷、甲基環(huán)已烷、四氫呋喃中的任意一種或一種以上。

上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的反應(yīng)溫度為-5~100℃。所述步驟1反應(yīng)溫度優(yōu)選5~40℃，所述步驟2反應(yīng)溫度優(yōu)選30~80℃。

上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的步驟1具體包含：所述的步驟1反應(yīng)完成后，反應(yīng)液經(jīng)酸解、分層、水洗、濃縮，不經(jīng)過(guò)結(jié)晶提純得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，直接用于步驟2的反應(yīng)。

上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述濃縮后得到的1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮可通過(guò)非極性溶劑結(jié)晶進(jìn)一步純化，該純化的1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮用于步驟2的反應(yīng)，所述非極性溶劑選擇正已烷、環(huán)已烷、石油醚的任意一種或一種以上。

上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的步驟2得到的塞萊昔布通過(guò)乙醇水溶液重結(jié)晶，得到含量≥99.7%的塞萊昔布成品。

本發(fā)明由對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在堿（選擇金屬氫化物，優(yōu)選氫化鈉）催化，在苯、甲苯、或二甲苯及其他非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行Claisen縮合，然后，加入酸終止反應(yīng)，經(jīng)水洗、蒸餾有機(jī)溶劑，結(jié)晶或不經(jīng)過(guò)結(jié)晶直接濃縮得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，純度≥98%，再與對(duì)磺酰胺基苯肼鹽酸鹽反應(yīng)得塞萊昔布。