[發明專利]一種制備1-羥基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞乙基-1,1-雙膦酸化合物的方法

無效

• 申請號: 201110314011.3
• 申請日: 2011-10-17
• 公開（公告）號: CN102344463A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發明（設計）人: 王雪根;何凌云;陳彬輝;朱新國;吳邵嘉;張用杰;田春梅
• 申請（專利權）人: 南京艾德凱騰生物醫藥有限責任公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學藥物合成技術領域，涉及化合物1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亞乙基-1，1-雙膦酸的制備方法。?

背景技術

1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亞乙基-1，1-雙膦酸化合物，即米諾膦酸(Minodronic?acid)為第三代含氮芳雜環雙膦酸鹽，本品由日本小野藥品工業株式會社和日本Astellas制藥株式會社共同開發，于2006年7月向日本厚生省提交申請，于2009年1月21日首次獲準上市，商品名分別為Recalbon(小野藥品)和Bonoteo(Astellas制藥)。本品用于骨質疏松癥的治療，通過抑制破骨細胞內焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨細胞的骨吸收，降低骨轉換，起到防治骨質疏松的效果。該化合物的比較優勢表現在：與目前臨床上常用的雙膦酸鹽比較，其抑制骨吸收的活性強，是英卡膦酸二鈉的2倍，阿侖膦酸的鈉的10倍，帕米膦酸二鈉的100倍，且消化道不良反應發生率較現有的雙膦酸類藥物少。?

米諾膦酸的合成方法在EP0354806(公開日1990-02-14)專利中報道，其公開的方法未提出原料的來源，并且收率較低。?

J，Med，Chem.12(1)，122-126，1969和中國醫藥工業雜志，35(4)，193-194，2004.兩篇文獻中披露了制備米諾膦酸的工藝。不但步驟較多、操作較繁瑣，而且使用了劇毒物質氰化鈉，操作危險，反應副產物多，較難純化，同時會對環境造成嚴重污染，因此很不利于工業化生產。?

鑒于此，開發一種安全且易控制的1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亞乙基-1，1-雙膦酸化合物的制備方法是非常必要的。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種成本較低、操作簡單、步驟較短、易于純化、收率較高的米諾膦酸(式I化合物)的制備方法。?

為了解決上述問題，本發明采用下列技術方案：?

一種制備1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亞乙基-1，1-雙膦酸化合物的方法，其特征在于該方法包括下列步驟：?

將式(II)化合物(反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯)?

和2-氨基吡啶經親核加成得到式(III)化合物?

式(III)化合物在堿性條件下水解得到式(IV)化合物?

式(IV)化合物在甲苯作溶劑的條件下，磷酸化得到式(I)化合物?

所述磷酸化為化合物(IV)與PCl₃、H₃PO₃進行親核加成反應，酸水解、抽濾、洗滌、重結晶。?

化合物(IV)與PCl3和H₃PO₃分別以1∶2.5和1∶3的摩爾比配比。?

化合物(IV)與PCl3、H₃PO₃的親核加成反應溫度為105-110℃，反應時間為8h。?

磷酸化步驟中酸水解的條件為：在6N鹽酸中水解，反應時間為24h。?

所述重結晶是在1N鹽酸中進行。?

在已公開的關于米諾膦酸的制備方法報道中，并沒有能夠有效解決上述所涉及的問題的方法。?

本發明在大量實驗的基礎上提供了一種有效避免使用劇毒化合物的方法。同時由以前的6步縮減到只需3步，大大縮小了反應步驟，從而降低了反應難度和操作繁瑣等特點，進而簡化了后處理、提高了收率和大大降低了反應成本，對工業化生產大大有利。?

具體反應式如下：?

具體實施方式

下面通過具體實驗例對本發明作進一步的說明。?

實施例?

1.2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(式III)的合成?

2-氨基吡啶93.8g和溶于0.5L乙腈的反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯127.3g溶液在1L的乙腈中回流5-6h后，冷卻到50℃左右，減壓蒸除溶劑至不再滴出為止，然后再冷卻到60℃左右，加2L石油醚攪拌回流1h，冷卻，倒入燒杯中，靜置分層，要上清液，靜置冷卻析晶。將下層液再加2L石油醚攪拌回流1h，重復上述操作。將析出的晶體抽濾，干燥。直接用于下一步。收率：50％。?

2.2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸(式IV)的合成?