[發明專利]一種吲唑并酞嗪化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201110312296.7
• 申請日: 2011-10-14
• 公開（公告）號: CN102382115A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 李堅軍;蘇為科;施湘君
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術領域

本發明涉及一種酞嗪類化合物的合成方法，特別涉及一種吲唑并酞嗪化合物的合成方法。

(二)背景技術

酞嗪類衍生物具有很多藥理和生物活性，如作為抗驚厥藥，強心劑和血管舒張藥等，吡咯并酞嗪衍生物具有抗炎，止痛，退燒等作用。

在本發明給出之前，現有技術中酞嗪類衍生物的化學合成方法是以鄰苯二甲酰肼，芳香醛和1，3-環己二酮或丙二睛制備得到。如Bazgir，A.(Tetrahedron，2008，64，2375-2378)提出的以對甲苯磺酸作催化劑，用鄰苯二甲酰肼，芳香醛和對二甲基-1，3-環己二酮在80℃左右，無溶劑反應得到多氫氧代吲唑并酞嗪衍生物，收率86％。

對甲苯磺酸作為該反應的催化劑用量達到30％，催化劑用量大，過量的質子酸對環境難免產生污染。

(三)發明內容

本發明目的是提供一種工藝簡單，生產安全穩定可靠、反應收率高、成本低、基本無三廢的多氫氧代吲唑并酞嗪化合物的合成方法。

本發明采用的技術方案是：

一種式(I)所示的吲唑并酞嗪化合物的合成方法，所述的方法為：以式(II)所示的取代鄰苯二甲酰肼、1，3-環己二酮和式(III)所示的芳香醛為原料，在三氟甲磺酸脯氨酸鹽催化劑的作用下，于50～120℃在無溶劑條件下反應完全，反應結束后，反應液分離純化制得式(I)所示的多氫氧代吲唑并酞嗪化合物，并回收催化劑；所述取代鄰苯二甲酰肼與1，3-環己二酮、芳香醛和三氟甲磺酸脯氨酸鹽投料物質的量之比為1∶0.8～1.5∶0.8～1.5∶0.01～0.5；所述芳香醛為取代苯甲醛或取代的含N、O、S的五元雜環醛，所述取代苯甲醛的取代基為氫、鹵素、硝基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基，所述取代的含N、O、S的五元雜環醛的取代基為氫、鹵素、硝基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基；

式(I)、(II)中R¹為氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基；

式(I)、(III)中Ar為或取代的含N、O、S的五元雜環，其中，R²為氫、鹵素、硝基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基，所述取代的含N、O、S的五元雜環的取代基為氫、鹵素、硝基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基。

所述取代的含N、O、S的五元雜環為取代呋喃環、取代噻吩、取代吡咯、取代噁唑、取代噻唑、取代咪唑、取代噁二唑、取代三氮唑。

所述R¹優選為鹵素、甲氧基、甲基或乙基。

所述的芳香醛優選為式(IV)所示的取代苯甲醛，

式(IV)中R²為氫、鹵素、硝基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基，所述R²為單取代或多取代。

進一步，所述的取代苯甲醛優選為苯甲醛、對氯苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、對甲基苯甲醛、對硝基苯甲醛、間甲氧基苯甲醛、間溴苯甲醛、間氟苯甲醛、鄰氯苯甲醛或3，4-二甲基苯甲醛。

所述反應為50～120℃反應2～15h。

進一步，所述取代鄰苯二甲酰肼與1，3-環己二酮、芳香醛和三氟甲磺酸脯氨酸鹽投料物質的量之比為1∶1.0～1.2∶1.0～1.2∶0.05～0.3。

所述反應液分離純化方法為：反應結束后，反應液冷卻至室溫，加適量水攪拌，再加入乙酸乙酯萃取，獲得有機層和水層，取有機層用飽和食鹽水洗滌后過濾，濾液用重結晶溶劑重結晶，過濾，濾餅干燥，制得所述的吲唑并酞嗪化合物，所述重結晶溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，所述水的加入量對本發明沒有影響，以便于萃取分離為宜。

進一步，所述的水層再加入乙酸乙酯萃取，獲得最終有機層和最終水層，合并所有機層用飽和食鹽水洗滌后過濾，濾液用重結晶溶劑重結晶，過濾，濾餅干燥，制得所述的吲唑并酞嗪化合物。

所述催化劑回收利用的方法為：反應結束后，反應液冷卻至室溫，加水攪拌，再加入乙酸乙酯萃取，獲得有機層和水層，水層用乙酸乙酯再萃取，獲得最終有機層和最終水層，將最終的水層減壓濃縮獲得三氟甲磺酸脯氨酸鹽晶體，重復套用。