[發明專利]2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烴的合成方法和應用

有效

• 申請號: 201110310133.5
• 申請日: 2011-10-13
• 公開（公告）號: CN102408442A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 鐘為慧;沈妍彥;蘇為科;唐謙
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07F9/50
• 分類號: C07F9/50;B01J31/04;C07B37/02;C07C311/17;C07C311/16;C07C303/40;C07D213/50;C07D333/22;C07D307/52
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術領域

本發明涉及一種2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烴的合成方法，以及其應用作為aza-Baylis-Hillman反應的催化劑。

(二)背景技術

aza-Baylis-Hillman反應是一個有機胺或有機膦催化的、具有原子經濟性、選擇性(包括化學選擇性、區域選擇性、立體選擇性)的碳碳鍵形成反應(Declerck，D.；Martinez，J.，Lamty，F.，Chem.Rev.，2009，109，1-48)。從反應本身來說，所有反應原料都進入了反應產物中，其原子利用率高達100％，符合綠色化學的發展方向，一直受到人們的廣泛關注。aza-Baylis-Hillman反應產物，又稱為aza-Baylis-Hillman加成物，具有多種生物活性，如抗HIV、抗癌、抗細胞增生、抗血栓、降血脂等(Ma，D.W.；Yu，S.H.；Li，B.；et?al.，Chem.Med.Chem.，2007，2，187-193；Mohan，R.；Rastogi，N.；Namboothiri，I.N.N.；et?al.，Bioorg.Med.Chem.，2006，14，8073-8085)。此外，aza-Baylis-Hillman加成物可參與各種有機反應如：傅克反應、Heck反應、[3+2]環加成反應、自由基反應等，從而實現大量、快速地合成具有結構多樣性和復雜性的化合物，為新藥研發提供豐富多彩的先導化合物，應用前景看好。

然而，aza-Baylis-Hillman反應還沒有工業化應用的報道，主要是傳統催化劑催化該反應的速率較慢，轉化率不夠高，所用催化劑用量較多，難以回收套用。以三乙烯二胺(DABCO)為例，催化劑用量一般在30％以上，反應完畢難以回收(Rosa，J.A.；Afonson，C.A.M.；Santos，A.G.?Tetrahedron.，2001，57，4189)。施敏等成功開發了一系列含膦手性催化劑，如催化劑A，它能有效地催化aza-Baylis-Hillman反應，反應時間較短，收率可達90％；然而該類催化劑不太穩定，反應結束后90％以上的A被氧化為膦氧化物。此外，該類催化劑的制備工藝復雜，起始原料較昂貴(Shi，M.；Chen，L.-H.，Chem.Commun.，2003，1310-1311)。

2010年，鐘為慧等首次報道了一種二苯基膦甲基取代的杯[4]芳烴(B)，可用作aza-Baylis-Hillman反應的催化劑。該催化劑具有穩定性好、催化活性高，用量少，易回收套用等特點(CN101927183A)。

(三)發明內容

本發明的目的是克服現有催化劑的缺點，提供一種高效催化aza-Baylis-Hillman反應的含膦杯芳烴類催化劑----2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烴，并提供其制備方法。該催化劑具有制備工藝簡單，催化活性高，穩定性好，可回收套用等優點。

本發明采用的技術方案是：

一種如式I所示的2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烴：

較為具體的，2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烴的合成方法為：

氮氣保護下，將式V所示的對叔丁基杯[4]芳烴與式VI所示的2-二苯基膦苯甲酸混合于有機溶劑A中，加入脫水劑二環己基碳二亞胺(DCC)和催化劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)，40～80℃下反應，TLC跟蹤至反應完全，反應結束后反應液中加水，過濾，濾液用有機溶劑B萃取，取有機層洗滌、干燥、濃縮后經柱層析分離，制得如式I所示的2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烴，所述的式V所示的對叔丁基杯[4]芳烴、式VI所示的2-二苯基膦苯甲酸、二環己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶的物質的量之比為1∶1～5∶1～4∶0.1～0.4，優選為1∶1.0～2.5∶1.5～3.5∶0.15～0.35；

具體反應式如下式所示：

所述有機溶劑A為二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃或乙腈，優選為二氯甲烷或甲苯；

所述有機溶劑B為乙酸乙酯或二氯甲烷。

所述合成反應的反應時間通常為1～14小時。

所述有機溶劑A的質量用量通常為對叔丁基杯[4]芳烴質量的10～50倍。

進一步，所述有機層洗滌、用無水硫酸鈉干燥、濃縮后經柱層析分離，是以石油醚和乙酸乙酯以體積比30∶1的混合液為洗脫劑，收集含有2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烴的洗脫液，蒸除溶劑制得2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烴。