[發明專利]一種高效的DPP-IV抑制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201110309762.6
• 申請日: 2011-10-13
• 公開（公告）號: CN103044392A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 胡文輝;曾麗麗;劉飛;徐宏江
• 申請（專利權）人: 連云港潤眾制藥有限公司;中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;A61K31/506;A61K31/517;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/08;A61P3/00;A61P3/04;A61P35/00;A61P25/00;A61P37/00
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地涉及一種以脲嘧啶為母核的化合物或其可藥用鹽、其制備方法、組合物以及這類化合物作為二肽基肽酶(DPP-IV)抑制劑在預防或治療受益于DPP-IV抑制的疾病中的用途。

背景技術

糖尿病是由于胰島素的絕對或相對不足造成血糖升高，從而引發嚴重的并發癥，最終導致病人的致殘或致死。臨床上將糖尿病分為I型與II型。I型糖尿病是由于胰島β-細胞被破壞，缺乏胰島素分泌，從而引發血糖升高，這類患者只能依賴于外源性胰島素；II型糖尿病是由于胰島素分泌相對不足或胰島素作用環節不健全引發高血糖，它的發病率約占所有糖尿病患者人數的90％以上。目前的藥物研究主要是針對于II型糖尿病展開的。

傳統的降糖藥物種類繁多，主要分為胰島素增敏劑(如雙胍類，噻唑烷二酮類等)和胰島素促分泌劑(如磺酰脲類和非磺酰類藥物)，等等。但這些藥物并不能阻止糖尿病的惡化，而且存在著體重增加，低血糖等毒副作用以及藥效最終喪失的問題。因而，開發新型的抗糖尿病藥物，克服以上諸多不足，阻止甚至逆轉病情惡化是迫在眉睫的任務。

二肽基肽酶(DPP-IV)是一種廣泛分布于人體內的糖蛋白，其功能類似于絲氨酸蛋白酶，通過對多肽的剪切使其失活，從而達到調節生理功能的作用。DPP-IV對底物的剪切部位恒定，均為其N端倒數第二位的脯氨酸或丙氨酸。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種內源性的激素，隨著餐后血糖的升高，由小腸中的L細胞分泌產生，進而刺激胰島素的分泌。因此，GLP-1的分泌與血糖的攝入量密切相關。基于GLP-1的治療方案可以有效地控制血糖而不增加體重，不會產生低血糖等不良反應。但是GLP-1作為DPP-IV的底物，半衰期很短，分泌后1-2分鐘之內就會被DPP-IV迅速剪切、失活。因此基于GLP-1的作用機制可以采用兩種新藥開發的策略：開發DPP-IV耐受的GLP-1類似物和開發DPP-IV抑制劑。本發明人根據這一思路，發現脲嘧啶類化合物是一種有效的DPP-IV抑制劑，能夠有效降低血糖，同時不引起體重增加和低血糖等風險，并基于此完成本發明。

發明內容

本發明一方面提供一種式I的化合物或其可藥用鹽

其中，R₁選取代或未取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基；取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基、羰基、磺酰基烷基、酰氨基、羰基烷基、芳基、芳氧基、雜環烷基、雜芳基、雜芳氧基、環烷基、環烷基烷基、磺酰基或亞磺酰基；R₁優選取代或未取代的芳基或雜芳基；

R₂選自：

(1)氫；

(2)氰基；

(3)未取代或取代的烷基；

(4)未取代或由1-5個各自獨立的取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、氰基、OH、烷基、烷氧基、NHSO₂R₃、N(烷基)SO₂R₃、SO₂R₃、SO₂NR₄R₅、NR₄R₅、CONR₄R₅、COOH、和羧基烷基；

(5)OH；

(6)烷氧基；

(7)NR₄R₅；

R₂優選氫、烷基或烷氧基；

R₃選自取代或未取代的烷基，取代基選自1-5個各自獨立的鹵素或COOH；

R₄和R₅個各自獨立的選自：

(1)氫，

(2)未取代或取代的苯基，取代基選自鹵素、OH、烷基或烷氧基，

(3)未取代或由各自獨立的取代基取代的C_3-6環烷基，取代基選自鹵素、OH、烷基或烷氧基，

(4)未取代或取代的烷基，取代基選自：

(a)鹵素，或

(b)未取代或由1-5個各自獨立的取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、OH、烷基或烷氧基。

本發明的式I化合物，R₁優選取代或未取代的芳基或雜芳基，取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基或羰基；

R₂優選氫、烷基或烷氧基，更優選氫。