[發明專利]一種高效的DPP-IV抑制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201110309762.6
• 申請日: 2011-10-13
• 公開（公告）號: CN103044392A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 胡文輝;曾麗麗;劉飛;徐宏江
• 申請（專利權）人: 連云港潤眾制藥有限公司;中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;A61K31/506;A61K31/517;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/08;A61P3/00;A61P3/04;A61P35/00;A61P25/00;A61P37/00
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1.一種式I化合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)式A化合物與式B化合物在堿的存在下，在有機溶劑中反應生成式C化合物：

(2)式C化合物與R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽反應生成式I化合物：

其中，Hal為氯或溴，

R₁選取代或未取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基；取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基、羰基、磺酰基烷基、酰氨基、羰基烷基、芳基、芳氧基、雜環烷基、雜芳基、雜芳氧基、環烷基、環烷基烷基、磺酰基或亞磺酰基；

R₂選自：

(1)氫；

(2)氰基；

(3)未取代或取代的烷基；

(4)未取代或由1-5個各自獨立的取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、氰基、OH、烷基、烷氧基、NHSO₂R₃、N(烷基)SO₂R₃、SO₂R₃、SO₂NR₄R₅、

NR₄R₅、CONR₄R₅、COOH、和羧基烷基；

(5)OH；

(6)烷氧基；

(7)NR₄R₅；

R₃選自取代或未取代的烷基，取代基選自1-5個各自獨立的鹵素或COOH；R₄和R₅個各自獨立的選自：

(1)氫，

(2)未取代或取代的苯基，取代基選自鹵素、OH、烷基或烷氧基，

(3)未取代或由各自獨立的取代基取代的C_3-6環烷基，取代基選自鹵素、OH、烷基或烷氧基，

(4)未取代或取代的烷基，取代基選自：

(a)鹵素，或

(b)未取代或由1-5個各自獨立的取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、OH、烷基或烷氧基。

2.權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其中，R₁選自取代或未取代的芳基或雜芳基，取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基或羰基，R₂選自氫、烷基或烷氧基。

3.權利要求2所述的式I化合物的制備方法，其中，R₁選自取代或未取代的芳基或雜芳基，取代基選自烷基、烷氧基、鹵素，R₂選自氫。

4.權利要求3所述的式I化合物的制備方法，其中，R₁選自取代或未取代的苯基、喹唑啉基、苯并咪唑基、喹啉基、嘧啶基、吲哚基、喹喔啉基、異喹啉或氮雜菲。

5.權利要求4所述的式I化合物的制備方法，其中，R₁選自苯基、4-甲基喹唑啉-2-基、苯并咪唑-2-基、喹啉-2-基、6-溴喹啉-2-基、6-氯喹啉-2-基、6-氟喹啉-2-基、6-甲基喹啉-2-基、7-氯喹啉-2-基、7-氟喹啉-2-基、6-甲氧基喹啉-2-基、4-氯喹啉-2-基、3-甲基喹喔啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-3-基、嘧啶-2-基、吲哚-3-基、喹喔啉-2-基、異喹啉-1-基或1-氮雜菲-2-基。

6.權利要求1-5中任一項所述的式I化合物的制備方法，其中，步驟(1)中，堿選自氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉。

7.權利要求1-5中任一項所述的式I化合物的制備方法，其中，步驟(1)中，有機溶劑選自乙二醇二甲醚和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑。