[發明專利](2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯的制備方法

有效

• 申請號: 201110309421.9
• 申請日: 2011-10-13
• 公開（公告）號: CN102321010A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 王佩義;黃梅;李文新
• 申請（專利權）人: 安徽東盛制藥有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 北京雙收知識產權代理有限公司 11241
• 代理人: 王菊珍;盧新

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的制備方法。

背景技術

心血管疾病是全球最嚴重的疾病之一，其發病率和死亡率已超過腫瘤疾病居世界第一位。近年來長效血管緊張素酶抑制劑群多普利因為其可治療多種心血管疾病而引起廣大研究人員的高度關注。該藥具有療效顯著、作用時間長、副作用小等優點，近期還發現群多普利可有效改善血壓正常病人的周圍神經病變。(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯(結構式如下所示)是群多普利藥物的關鍵中間體，經二步反應即可合成群多普利藥物，其化學結構中具有三個手性中心，它的光學純度直接影響成藥群多普利的藥理活性，它的手性合成與純化是影響群多普利藥物成功合成的關鍵之一。專利US4933361公開了一種以環己酮為原料，與丙烯晴加成后環合，經甲酸/甲酸鈉還原、氯化、選擇性氫化、脫氯、重排、拆分、酯化的制備方法，但選擇性氫化反應劇烈，難以控制，且雜質不易分離，產品純度難以保證。？公開了一種以環己烯為原料，與硝酸汞和乙腈加成，再與2-氯丙烯腈、硼氫化鈉反應，在氫化鈉作用下環合，酸性條件下脫去酰基及氰基，酯化，拆分的制備方法，但該方法雖然反應步驟較少，但使用了硝酸汞，不利于環保，還可能帶入了順式構型的雜質。

(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯的合成國內很少報道，而且工藝路線僅停留在科研階段，開發出適合工業化生產的工藝具有重要的應用創新意義。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種收率提高、步驟減少的(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯的制備方法。

一種(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯的制備方法，包括以下步驟：

(1)順式加成反應：摩爾比為(2-3)∶1的環己烯和氯胺-T在加入催化劑I₂的條件下反應，其中：I₂和環己烷的摩爾比為1∶(35-40)，生成N-對甲苯磺酰環己烷吖丙啶，簡稱為化合物1，該步收率為100-105％，純度為85％以上；

(2)閉環水解反應：摩爾比為(1.2-1.5)∶1的乙醇鈉和丙二酸二乙酯加熱回流0.5-2h后，緩慢加入步驟(1)所得產物，其中：每100g步驟(1)所得產物需丙二酸二乙酯0.55-0.7mol，繼續加熱回流13-18小時，所得產物在pH6.0-7.0的條件下水解、萃取、無水硫酸鈉干燥，生成1-對甲苯磺酰基-3-羧基-(3aR，7aS)-八氫吲哚-2-酮，簡稱為化合物2。丙二酸二乙酯在醇鈉的作用下，很容易失去一個氫，形成碳負離子，而化合物1具有很高的親電反應性能，兩者發生反應，進而分子內酰基化反應閉環，在酸性條件下水解，生成化合物2。在此步反應中，由于進攻試劑的空間位阻較大，使得空間選擇性較高，形成兩個手性碳原子。該步收率為87％以上，純度為64％以上。

(3)脫羧反應：在常用有機反應溶劑中加入NaCl，升溫至140～145℃，攪拌0.5-1.5小時后，緩慢加入步驟(2)所得產物并保溫15-20小時，其中NaCl與加入的步驟(2)所得產物的質量比為1∶(4.5-5.5)，抽濾；化合物2經脫羧反應生成1-對甲苯磺酰基-(3aR，7aS)-八氫吲哚-2-酮，簡稱為化合物3。加入氯化鈉，可以提高本步驟的穩定性。該步收率為65％以上，純度為94％以上。

(4)硼氫化鈉還原氯化反應：用經分子篩干燥2-8小時的常用有機溶劑溶解步驟(3)所得產物，氮氣保護下降溫至-10～-5℃，保持溫度，緩慢加入NaBH₄后，緩慢滴入氯化亞砜，反應0.5-1.5h后減壓蒸除溶劑得該步產物，其中：每100g步驟(3)所得產物需1.9-2.5mol的NaBH₄，NaBH₄和氯化亞砜的摩爾比為(6-7)∶1；化合物3中的羰基在NaBH₄和氯化亞砜的作用下，發生還原氯化反應，生成1-對甲苯磺酰基-(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-氯，簡稱為化合物4。此步反應中，由于反應物之間的空間位阻效應，使得進攻試劑從空間位阻較小的一側進攻，從而具有立體選擇性，形成了第三個手性碳原子。試劑的嚴格無水，有利于反應的進行，氯化亞砜的加入提高了還原劑硼氫化鈉的反應活性，同時對還原后的羥基進行了氯化取代，有效促進了反應向正方向進行，提高了反應速度。該步收率為90％以上，純度為85％以上。