[發(fā)明專利](2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110309421.9 | 申請日： | 2011-10-13 |
| 公開（公告）號： | CN102321010A | 公開（公告）日： | 2012-01-18 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王佩義;黃梅;李文新 | 申請（專利權(quán)）人： | 安徽東盛制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07D209/42 | 分類號： | C07D209/42 |
| 代理公司： | 北京雙收知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11241 | 代理人： | 王菊珍;盧新 |
| 地址： | 232007 安徽*** | 國省代碼： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | ar as 吲哚 甲酸 制備 方法 | ||
1.一種(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：
(1)順式加成反應(yīng)：摩爾比為(2-3)∶1的環(huán)己烯和氯胺-T在加入催化劑I2的條件下反應(yīng)，其中：I2和環(huán)己烷的摩爾比為1∶(35-40)；
(2)閉環(huán)水解反應(yīng)：摩爾比為(1.2-1.5)∶1的乙醇鈉和丙二酸二乙酯加熱回流0.5-2h后，緩慢加入步驟(1)所得產(chǎn)物，其中：每100g步驟(1)所得產(chǎn)物需丙二酸二乙酯0.55-0.7mol，繼續(xù)加熱回流13-18小時，所得產(chǎn)物在pH6.0-7.0的條件下水解、萃取、無水硫酸鈉干燥；
(3)脫羧反應(yīng)：在常用有機反應(yīng)溶劑中加入NaCl，升溫至140～145℃，攪拌0.5-1.5小時后，緩慢加入步驟(2)所得產(chǎn)物并保溫15-20小時，其中NaCl與加入的步驟(2)所得產(chǎn)物的質(zhì)量比為1∶(4.5-5.5)，抽濾；
(4)硼氫化鈉還原氯化反應(yīng)：用經(jīng)分子篩干燥2-8小時的常用有機溶劑溶解步驟(3)所得產(chǎn)物，氮氣保護下降溫至-10～-5℃，保持溫度，緩慢加入NaBH4后，緩慢滴入氯化亞砜，反應(yīng)0.5-1.5h后減壓蒸除溶劑得該步產(chǎn)物，其中：每100g步驟(3)所得產(chǎn)物需1.9-2.5mol的NaBH4，NaBH4和氯化亞砜的摩爾比為(6-7)∶1；
(5)取代反應(yīng)：在氮氣保護下，向步驟(4)所得產(chǎn)物加入三甲基氰硅烷，降溫至-10～-5℃，加入催化劑路易斯酸，保溫3-4小時，其中：每100g步驟(4)所得產(chǎn)物需對應(yīng)加入三甲基氰硅烷0.5-0.8mol，路易斯酸與三甲基氰硅烷的摩爾比為(0.4-0.6)∶1；
(6)酸解反應(yīng)：將濃鹽酸和乙酸作為催化劑、在加熱回流的條件下，酸解步驟(5)所得產(chǎn)物，其中步驟(5)所得產(chǎn)物與濃鹽酸、乙酸的質(zhì)量體積比為1g∶(3-4ml)∶(2-3ml)；
(7)酯化反應(yīng)：步驟(6)所得產(chǎn)物與苯甲醇在強酸催化劑的作用下回流分水反應(yīng)15-20小時，其中：每100g步驟6所得產(chǎn)物需對應(yīng)加入苯甲醇1.4-1.8mol，苯甲醇與強酸催化劑的摩爾比為(2-3)∶1，減壓蒸除溶劑后，加入異丙醚進行清洗、過濾、干燥，再加入二氯甲烷和環(huán)己烷的混合液體進行重結(jié)晶，邊攪拌邊升溫至50～55℃，待溶液混合均勻后，降溫至5-10℃，過濾，其中：加入的步驟(6)所得產(chǎn)物與二氯甲烷和環(huán)己烷的質(zhì)量體積比為1g∶(2-3ml)∶(8-10ml)；濾渣中加入常用有機溶劑和水的混合液體，冰浴條件下調(diào)pH到9～10，分層，保留有機溶劑層，水層用有機溶劑萃取，合并所得有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑；
(8)產(chǎn)品旋光異構(gòu)體的進一步純化：自然室溫下，第一次加入乙酸乙酯溶解步驟(7)所得產(chǎn)物，再在冰浴條件下加入左旋樟腦磺酸，其中左旋樟腦磺酸與步驟(7)所得產(chǎn)物的質(zhì)量比為(1-1.5)∶1，攪拌，過濾，得到固體；自然室溫下，第二次加入乙酸乙酯溶解所得固體，加熱回流懸浮，降溫，過濾得白色針狀晶體；白色針狀晶體中中加入常用有機溶劑和水的混合液體，冰浴條件下調(diào)pH到9～10，分層，保留有機溶劑層，水層用有機溶劑萃取，合并所得有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得淺黃色油狀物；自然室溫下℃，用丙酮溶解所得淺黃色油狀物，酸化pH到1～2，待析出白色固體后過濾，干燥，其中：本步中加入的步驟(7)所得產(chǎn)物與第一次加入乙酸乙酯、第二次加入乙酸乙酯和丙酮的質(zhì)量體積比為1g∶(3-4ml)∶(5-6.5ml)∶(1-2ml)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯的制備方法，其特征在于：步驟(5)中，所述路易斯酸包括四氯化錫或四氯化鈦。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯的制備方法，其特征在于：步驟(6)中，所述強酸催化劑包括一水合對甲苯磺酸或濃硫酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯的制備方法，其特征在于：步驟(7)中，所述常用有機溶劑和水的混合液體中，常用有機溶劑和水的體積比為2∶(1-2)，加入的步驟(6)所得產(chǎn)物與常用有機溶劑和水的混合液體的質(zhì)量體積比為1g∶(8-11ml)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯的制備方法，其特征在于：步驟(8)中，所述常用有機溶劑和水的混合液體中，常用有機溶劑和水的體積比為2∶(1-2)，加入的步驟(7)所得產(chǎn)物與常用有機溶劑和水的混合液體的質(zhì)量體積比為1g∶(17-18ml)。
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