[發明專利]奧氮平的制備方法

有效

• 申請號: 201110306983.8
• 申請日: 2011-10-09
• 公開（公告）號: CN102942573A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發明（設計）人: 袁阜平;范建國
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及式(I)所示的奧氮平的制備方法，尤其是通過加入吸水劑、調整試劑濃度并選擇合適的析晶方式以降低雜質、提高收率的制備方法。?

背景技術

目前有許多抗精神病藥，噻吩并苯并二氮雜卓是其中的一類，該類化合物在英國專利1533235中公開，其具有下述通式。?

在該類化合物中，已經發現其中一個化合物：2-甲基-10-(4-甲基-哌嗪基)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氮雜卓(式I)，或它的酸加成鹽具有明顯的優點，?

針對該化合物又單獨申請了專利(美國專利5,229,382)，該化合物的通用名為奧氮平(Olanzapine)。另外，奧氮平有一篇制備方法的中國專利(ZL91103346.7)，該方法與美國專利5,229,382方法相同，包括：?

(a)使N-甲基哌嗪與式(IV)化合物反應?

或(b)使式(V)化合物發生閉環反應?

CN1420117A提供了一種用廉價的哌嗪代替N-甲基哌嗪與式(II)化合物反應，爾后經甲基化反應制備奧氮平的方法。該方法大大降低了生產成本、提高了產率。但是該方法仍存在以下缺陷：?

1)制備式(III)的去甲基奧氮平的步驟中由于水分的影響，可能產生式(VI)所示雜質，該雜質在后面的反應步驟中不易除去，從而降低了目標產物的純度，影響到奧氮平作為藥用產品的質量。?

該雜質在美國藥典USP32中作為奧氮平的典型雜質被提及。?

2)由式(III)的去甲基奧氮平制備奧氮平的步驟中，去甲基奧氮平中的另一仲氮上會被甲基化得到式(VII)化合物或者被酰基化，且該雜質不易除去，降低了產物的純度，影響到奧氮平作為藥用產品的?質量。?

為了克服上述技術的不足之處，CN201110098521.1提供了一種經過改進的制備式(I)化合物的方法，該方法包括下述步驟：?

a)將式(II)與哌嗪相混合，加入有機溶劑和吸水劑，加熱至回流反應，放冷，傾入到0～10℃飽和的碳酸氫鈉溶液中，析晶，經過濾、干燥，得式(III)化合物；?

b)將式(III)化合物與甲醛和80％～90％的甲酸相混合，于70-90℃攪拌反應，傾入到冰水中，經過濾、洗滌，得式(I)化合物的粗品。?

CN201110098521.1提供的方法具有以下優點：?

1)在制備去甲基奧氮平即式(III)的步驟中加入吸水劑從而避免?或減少了式(VI)所示雜質的產生，提高了目標產物的純度和產率。?

2)在由去甲基奧氮平制備奧氮平的步驟中，選用80％～90％、優選85％的甲酸，有效阻止或減少了去甲基奧氮平中另一仲氮上甲基化或者酰基化，從而提高了目標產物的純度和產率。?

CN?201110254919.X在CN201110098521.1的基礎上，意外地發現，使用20～25％的甲醛、尤其是23％的甲醛，可以顯著的提高奧氮平的產率。?

發明內容

本發明的目的在于提供了一種經過改進的制備式(I)化合物的方法，該方法包括下述步驟：?

a)將式(II)與哌嗪相混合，加入有機溶劑和吸水劑，加熱至回流反應，放冷，傾入到0～10℃飽和的碳酸氫鈉溶液中，加入適量甲醇，攪拌析晶，經過濾、干燥，得式(III)化合物；?

b)將式(III)化合物與23％甲醛和80％～90％的甲酸相混合，于70-90℃攪拌反應，傾入到冰水中，經過濾、洗滌，得式(I)化合物的粗品；?

或者，進一步包括?

根據需要，將式(I)化合物的粗品在乙醇和活性炭中回流，析晶，經過濾、干燥，得式(I)化合物精品。?

在本發明一個具體實施方案中，步驟a)中所述的吸水劑選自氧化鈣、無水氯化鈣、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、硫酸鈣或堿石灰，優選為氧化鈣。?

在本發明另一個具體實施方案中，步驟a)中所述的有機溶劑為甲苯和二甲基亞砜。?

在本發明另一個具體實施方案中，步驟a)中所述的回流反應進行20小時。?

在本發明另一個具體實施方案中，步驟b)中所述的80％～90％的甲酸為85％的甲酸。?

在本發明另一個具體實施方案中，步驟b)中于80℃攪拌下反應2小時。?