[發(fā)明專利]N-（2-茚滿基）氨酸烷基酯制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110306326.3
• 申請日: 2011-10-11
• 公開（公告）號: CN102391140A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張慶華
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南方盛制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C229/14
• 分類號: C07C229/14;C07C227/18
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 吳貴明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及鹽酸地拉普利中間體制備領(lǐng)域，特別地，涉及一種N-(2-茚滿基)氨酸烷基酯制備方法。?

背景技術(shù)

N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯是合成新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，鹽酸地拉普利的中間體?，F(xiàn)有技術(shù)中采用的合成路線為：?

現(xiàn)用還原劑NaBH₃CN還原副產(chǎn)物HCN和NaCN均有劇毒，不利于環(huán)保，而且收率僅為60％。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯制備方法，以解決收率低、副產(chǎn)物污染環(huán)境的技術(shù)問題。?

為實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明提供了一種N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯制備方法，由甘氨酸烷基酯與2-茚酮反應(yīng)制得N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品，甘氨酸烷基酯與2-茚酮反應(yīng)中所用還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉；2-茚酮與三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為1∶0.79～1.59。?

進(jìn)一步地，甘氨酸烷基酯∶2-茚酮∶三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為0.60～1.51∶1∶0.79～1.59。?

進(jìn)一步地，甘氨酸烷基酯與2-茚酮的反應(yīng)條件為先在5～10℃下反應(yīng)40分鐘～60分鐘，之后在室溫下反應(yīng)1～3h。?

進(jìn)一步地，2-茚酮制成溶液以滴加的方式加入。?

進(jìn)一步地，當(dāng)2-茚酮加入時(shí)，反應(yīng)溶液溫度保持在0～5℃。?

進(jìn)一步地，N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品還需經(jīng)提純步驟，提純步驟包括：水洗、萃取水相、干燥有機(jī)相、過濾、成鹽、過濾、溶解濾餅后中和酸、加水、萃取水相、干燥所得有機(jī)相、過濾、重結(jié)晶。?

進(jìn)一步地，成鹽步驟為成草酸鹽，草酸以丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或乙腈組成的組?中的一種或任意多種為溶劑；萃取步驟中所用溶劑為乙酸乙酯。?

進(jìn)一步地，草酸以丙酮為溶劑。?

進(jìn)一步地，提純步驟為水洗N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品2次，用CH₂Cl₂萃取水相兩次，干燥所得有機(jī)相；過濾，旋干濾液，得到油狀物；14℃保溫條件下將油狀物溶于草酸的丙酮溶液中，反應(yīng)成鹽，過濾，用丙酮洗滌濾餅兩次；將濾餅置于乙酸乙酯中并滴加三乙胺，中和N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯草酸鹽，同時(shí)向該溶液中加水以溶解三乙胺草酸鹽，靜置分層后，用乙酸乙酯萃取過濾所得水層2次；合并所得有機(jī)相，干燥，過濾，濾液旋干，得到油狀物；將油狀物完全溶于乙醇，再加水和晶種，析出晶體，冰水浴降溫后，過濾干燥，得到N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯。?

進(jìn)一步地，重結(jié)晶所用溶劑為乙醇∶水按體積比為3∶1混合而成。?

本發(fā)明具有以下有益效果：?

本發(fā)明提供的N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯制備方法以NaBH(OAc)₃替代NaBH₃CN，避免了有毒物質(zhì)的產(chǎn)生。而且所制得N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯收率可達(dá)77.2％。?

除了上面所描述的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)之外，本發(fā)明還有其它的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。下面對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。?

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說明，但是本發(fā)明可以由權(quán)利要求限定和覆蓋的多種不同方式實(shí)施。?

本發(fā)明針對N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯的制備進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)按此比例進(jìn)行反應(yīng)收率高。文中各類化合物中的烷基是指烷烴分子中少一個氫原子而成的烴基，可用R替代，如甲基、乙基、丙基等。?

本發(fā)明將三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑替代NaBH₃CN，避免了HCN和NaCN的產(chǎn)生對環(huán)境的污染。而且采用本發(fā)明提供的比例添加三乙酰氧基硼氫化鈉還能提高反應(yīng)中還原劑對反應(yīng)的立體選擇性從而提高N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯的產(chǎn)率。?

甘氨酸烷基酯與2-茚酮在三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑下反應(yīng)得到N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品。本文中此處所得粗品具體為N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯的醋酸鹽粗品。經(jīng)提純，得到N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯。其中還原劑的添加比例為2-茚酮∶三乙酰氧基硼氫化鈉摩爾比為1∶0.79～1.59。按此比例反應(yīng)時(shí)三乙酰氧基硼氫化鈉對反應(yīng)物的立體選擇性較好，提高所制得N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯的收率。?

優(yōu)選的甘氨酸烷基酯∶2-茚酮∶三乙酰氧基硼氫化鈉摩爾比為1.1～1.21∶1∶1.09～1.19混合。此時(shí)反應(yīng)所得收率最高。?