[發明專利]阿戈美拉汀-異煙堿共晶及其組合物和制備方法

有效

• 申請號: 201110306056.6
• 申請日: 2011-10-11
• 公開（公告）號: CN102503886A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 閆巖;魯統部;陳嘉媚
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;C07C233/18;A61K31/4409;A61K31/165;A61P25/24
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 譚英強

技術領域

本發明涉及一種阿戈美拉汀-異煙堿共晶及其組合物和制備方法。

背景技術

阿戈美拉汀(agomelatine)，化學名為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其結構式為：

阿戈美拉汀是一個具有全新作用機制的抗抑郁新藥，其商品名為Valdoxan，是法國施維亞公司研發的第一個褪黑激素類抗抑郁藥，能有效治療抑郁癥，具有改善睡眠參數、不影響性功能的特點。阿戈美拉汀于1992年首次合成報道，2009年2月在歐盟獲得上市批準。

阿戈美拉汀的上市，是抑郁癥治療領域的一個新突破。它有兩大獨特的作用機理。第一、阿戈美拉汀是褪黑素(MT₁MT₂)受體的激動劑，MT₁MT₂受體密集分布在人體的視交叉神經核團上，這一神經核團主要控制人類的睡眠節律，阿戈美拉汀通過對MT₁MT₂受體的激動作用，很好的改善了患者的睡眠質量，同時提高了患者在日間的覺醒狀態。第二、阿戈美拉汀是五羥色胺2c(5HT2c)受體的拮抗劑。阿戈美拉汀分子直接與神經突觸后膜的五羥色胺2c(5HT2c)受體結合，發揮其抗抑郁的療效，且不增加突觸間隙的五羥色胺濃度。這種獨特的作用機理使得阿戈美拉汀在迅速有效的發揮其抗抑郁療效的同時，最大限度的避免了藥物副作用的發生。

阿戈美拉汀的制備方法及用途已在專利EP0447285和EP1564202中進行了詳細的描述。研究結果表明，迄今為止阿戈美拉汀存在兩種復合物、兩種溶劑化物和六種不同的晶型。專利CN101481321A描述了阿戈美拉汀兩種鹵化氫復合物及其制備方法。制備阿戈美拉汀氯化氫復合物的方法為：將阿戈美拉汀溶于乙酸乙酯溶液中，在室溫下通入干燥的氯化氫氣體至飽和，將所得固體用乙酸乙酯洗滌，30℃下干燥得到的阿戈美拉汀氯化氫復合物，純度99.8％，熔點64-66℃。制備阿戈美拉汀溴化氫復合物的方法為：將阿戈美拉汀溶于乙酸乙酯中，室溫下通入干燥的溴化氫氣體至飽和，過濾，用乙酸乙酯洗滌，30℃干燥得到的阿戈美拉汀溴化氫復合物，純度99.3％，熔點85-87℃。

CN101870662A描述了阿戈美拉汀兩種溶劑化物的制備方法，制備阿戈美拉汀與乙二醇溶劑化物的方法為：將阿戈美拉汀與乙二醇以摩爾比1∶2混合，密封，在100℃加熱2h后，維持在0℃使其充分結晶，得到白色固體為阿戈美拉汀與乙二醇溶劑化物，產率98％，熔點67.6℃。制備阿戈美拉汀與醋酸溶劑化物的方法為：將阿戈美拉汀溶于冰醋酸溶液中，然后將該溶液緩慢加入到反溶劑(石油醚、碳原子數≥5的烷烴)中，靜置結晶，得到白色固體，產率95％，熔點76.0℃。

CN1680284A、CN1907959A、CN1907957A、CN1907958A、CN101585779A中分別描述了阿戈美拉汀晶型II、III、IV、V、VI的制備方法。其中CN1907959A描述的制備III型的方法，要求將阿戈美拉汀于110℃熔融，然后緩慢降溫直至得到晶體。CN1907957A中描述的制備IV的方法，要求阿戈美拉汀于110℃熔融，，將溫度迅速冷卻至50～70℃，并維持約5h結晶。CN1907958A中描述的制備V行的方法要將阿戈美拉汀置于變速高能行星磨型的機械研磨機中研磨6h制得。

綜上所述，現有阿戈美拉汀晶型，生產成本高，操作繁瑣，并且現有阿戈美拉汀晶型的水溶性不好，影響藥效發揮，因此需要制備出一種水溶性好且制備方法簡單的阿戈美拉汀晶型。

發明內容

本發明的一個目的在于提供阿戈美拉汀-異煙堿共晶。

本發明的另一個目的在于提供含有上述阿戈美拉汀-異煙堿共晶的組合物。

本發明的再一個目的在于提供上述阿戈美拉汀-異煙堿共晶的制備方法。

本發明所采取的技術方案是：

阿戈美拉汀-異煙堿共晶，其化學式如式I所示，

式(I)

其衍射角度2θ角度(°)為：10.20、14.43、15.97、17.64、18.57、19.22、19.91、20.68、21.39、21.66、21.94、23.16、24.28、24.75、25.42、29.54、29.90、30.39。

一種組合物，由上述阿戈美拉汀-異煙堿共晶和藥學上可接受的輔料組成。

阿戈美拉汀-異煙堿共晶的制備方法，包括如下步驟：

1)將阿戈美拉汀與異煙堿以摩爾比1∶1混合均勻；