[發(fā)明專利]用于制備嘧啶二酮類DPP-IV抑制劑的化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110305858.5
• 申請(qǐng)日: 2011-09-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103030631A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張喜全;張凱;劉飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;C07D401/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種制備嘧啶二酮類DPP-IV抑制劑的方法，特別涉及新的中間體及其制備方法。?

背景技術(shù)

糖尿病(Diabetes?Mellitus，DM)是一種多病因的代謝性疾病，是由于胰島素的絕對(duì)或相對(duì)不足造成血糖升高而引起機(jī)體代謝紊亂。它可以分為胰島素依賴型糖尿病(insulindependent?diabetes?mellitus，IDDM，即I型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(noninsulindependent?diabetes?mellitus，NIDDM，即II型糖尿病)，其中II型糖尿病最為常見(jiàn)，占糖尿病病人的90％以上。?

二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一種絲氨酸蛋白酶，它在體內(nèi)很多組織中都有表達(dá)，如腸、肝、肺、腎等，以及循環(huán)中的T淋巴細(xì)胞中。它負(fù)責(zé)體內(nèi)某些內(nèi)源性肽(GLP-1(7-36)，胰高血糖素)的代謝性裂解，并已經(jīng)證明有體外對(duì)抗多種其它肽(GHRH，NPY，G?LP-2，VIP)的蛋白分解活性。?

GLP-1(7-36)是一種由30個(gè)氨基酸組成的肽，由前高血糖素在小腸中的翻譯后加工過(guò)程衍生而來(lái)。GLP-1(7-36)具有多種體內(nèi)作用，包括刺激胰島素分泌、抑制高血糖素分泌、促進(jìn)飽滿感和延緩胃排空等。基于它的生理學(xué)行為，相信GLP-1(7-36)的作用有益于預(yù)防和治療II型糖尿病和肥胖。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GLP-1(7-36)在糖尿病患者中的外源性給藥(連續(xù)輸入)對(duì)這類患者群是有效的。不幸地，GLP-1(7-36)在體內(nèi)迅速降解，具有很短的半衰期(t_1/2＜1.5分鐘)。基于遺傳培育的DPP-IV剔除小鼠的研究和選擇性DPP-IV抑制劑的體內(nèi)/體外研究，已經(jīng)顯示DPP-IV是體內(nèi)GLP-1(7-36)的主要降解酶。GLP-1(7-36)?被DPP-IV高效降解為GLP-1(9-36)，后者被推測(cè)充當(dāng)GLP-1(7-36)的生理拮抗劑。因此相信體內(nèi)抑制DPP-IV可用于加強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1(7-36)水平和減弱其拮抗劑GLP-1(9-36)的生成。DPP-IV抑制劑可用治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥或預(yù)防、延緩其進(jìn)展，這些病癥如糖尿病，尤其是II型糖尿病。?

2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯腈是近年在日本上市的一種有效的DPP-IV抑制劑類藥物，結(jié)構(gòu)式如下所示。?

中國(guó)專利申請(qǐng)CN1926128中公開(kāi)了一種制備2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯腈的方法，如下路線1所示：?

路線1?

在上述反應(yīng)路線中，6-氯尿嘧啶與2-溴甲基苯氰在DMF-DMSO混合溶劑中，在NaH和LiBr存在下發(fā)生烷基化反應(yīng)得到化合物2，收率54％。化合物2進(jìn)一步發(fā)生烷基化反應(yīng)制備化合物3的收率是72％。制備得到化合物4的總收率在20％左右，收率較低，且制備得到的化合物4純度不高，還需要進(jìn)行進(jìn)一步純化處理，如重結(jié)晶、柱層析等手段才能得到高純度的適合藥用的2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯腈化合物。仍需找到收率更高更適合工業(yè)生產(chǎn)的制備2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯腈或其鹽或其類似物的方法。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種新的化合物，該化合物可用于制備嘧啶二酮類DPP-IV抑制劑，尤其是2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯腈或其鹽或其類似物。?

本發(fā)明一方面提一種式I化合物或其鹽：?

式I?

其中，R₁選自氫或C_1-4烷基；R₂選自氫、鹵素、氰基或硝基；n選自0、1或2。R₁優(yōu)選C_1-4烷基；R₂優(yōu)選氰基；n優(yōu)選1。?

在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，R₁是甲基。?

在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，R₂是氰基。?

在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，n是1。?