[發明專利]具有抗腫瘤作用的二元羧酸衍生物及制備方法

有效

• 申請號: 201110305131.7
• 申請日: 2011-10-10
• 公開（公告）號: CN102531964A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 虞心紅;劉連軍;張曼曼;劉建文;羅婷;程卓安
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明涉及一類具有抗腫瘤作用的二元羧酸衍生物及制備方法，具體地說，涉及具有抗腫瘤作用的異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑的二元羧酸酯衍生物及制備方法。?

背景技術

惡性腫瘤，又稱癌癥，是人類的主要致死病因。它不僅僅是醫學問題，更成為了一個社會性的問題。外科手術、化學治療、放射治療或是三者的結合是目前臨床上癌癥治療的常規治療手段。其中化學治療藥物，仍然主要采用細胞毒藥物。此類藥物選擇性較低、毒性較大，同時對腫瘤細胞和正常機體組織造成殺傷。因此尋找高效、低毒、針對腫瘤細胞有特異選擇性的藥物成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。?

組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone?deacetyltransferaseinhibitors，HDACis)能夠有效抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，促進組蛋白及非組蛋白的乙酰化修飾，其誘導的生物學效應主要表現為誘導細胞凋亡、細胞周期阻滯、促進細胞分化以及抑制血管生成。因此，抑制HDACs活性被認為可有效抑制腫瘤生長；體內外實驗顯示，HDACi可以逆轉幾乎所有類型的腫瘤細胞的表型改變，使腫瘤細胞發生生長停滯和凋亡；與許多抗腫瘤藥物具有良好的協同效應，并且能逆轉某些腫瘤細胞的抗藥性。HDACs作為最有希望的癌癥治療靶點，已得到廣泛認可。?

根據其化學結構，HDACi可以分為以下幾類：羥肟酸類，如伏立諾他(Vorinostat，SAHA，1)；苯甲酰胺類，如Tacedinaline、Entinostat；含Aoe(2-氨基-8-氧-9，10-環氧-奎酰基)結構的環四肽類，如trapoxin?A、trapoxin?B；不含Aoe結構的環肽類，如FK-228；短鏈和芳香族脂肪酸，如丁酸鈉、丙戊酸鈉和苯基丁酸鈉。?

伏立諾他(Vorinostat，SAHA，1)和羅米地辛(Romidepsin，FK-228，13)已先后于2006年10月和2009年11月獲美國FDA批準分別以商品名Zolinza和IStodax上市，用于治療皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。Zolinza?臨床開發用于白血病、乳腺癌、結直腸癌及彌漫性大細胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種)的治療研究也正在進行；繼Luong等報道Zolinza聯合化療藥物可以提高甲狀腺癌治療的有效率后，Arnold等引用Zolinza對3種胰腺癌細胞的體外試驗表明，伏立諾他通過上調P21使其在細胞質內表達增加，將胰腺癌細胞阻止于G1期，增強了吉西他濱的抗癌作用，具有治療胰腺癌的潛力。?

IStodax用于治療既往至少接受過一種系統療法的皮膚T細胞淋巴瘤患者。它是一種新型HDACi，具有高效、低毒、作用特異等優點，在極低濃度水平就能通過誘導凋亡而顯著殺傷LNCaP細胞。其進入細胞后由谷胱甘肽還原二硫鍵得到還原結構RedFK-228，因含巰基的RedFK-228在血液中容易被捕集，使得帶有較長側鏈的Hm7上巰基通過一個水分子與Zn2+結合，其抑制作用較強。?

目前正在進行臨床研究的HDACis包括：Novartis公司的Panobinostat(2，LBH589，III期臨床)、Topotarget的Belinostat(3，PXD101，III期臨床)、Italfarmaco的ITF-2357(4，II期臨床)、S*BIO的SB-939(5，I期臨床)、Pharmacyclics的PCI-24781(6，I期臨床)、J&J的JNJ-16241199(7，I期臨床)、Syndax的Entinostat(8，SNDX-275或MS-275，II期臨床)、Methylgene的Mocetinostat(9，MGCD-0103，II期臨床)、Pfizer的泰克地那林(10，Tacedinaline，CI-994，II期臨床)、Topotarget的丙戊酸(14，III期臨床)以及CUDC-101(11，I期臨床)和CHR-3996(12，I期臨床)。其中1-7及11和12都是羥肟酸類，8-10為苯甲酰胺類，13是環肽類，14為低鏈脂肪酸。?

發明內容