[發明專利]具有抗腫瘤作用的二元羧酸衍生物及制備方法

有效

• 申請號: 201110305131.7
• 申請日: 2011-10-10
• 公開（公告）號: CN102531964A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 虞心紅;劉連軍;張曼曼;劉建文;羅婷;程卓安
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一類如式I的結構所代表的組蛋白去乙酰化酶抑制劑的前藥--異羥肟酸的二元羧酸酯衍生物，其由異羥肟酸類RCONHOH(其結構如式II所示)與二元羧酸單酯HOCOYCOOR¹(其結構如式III所示)于溶媒(有機溶劑或離子液體)中在羰基二咪唑(CDI)作用下，于0-200℃反應制得目標物(式I所示化合物)，其特征在于I對腫瘤的抑制活性優于異羥肟酸(II)：

其中，Y代表以下結構：

(CH₂)_n，其中，n等于2，3，4，5，6)，或烯鍵(CHCH)n₁，其中，n₁＝1，2，3，或C3-C8脂肪碳環、脂肪雜環，或芳香環及芳香雜環Ar，或Ar(CHCH)n₂，其中，n₂為1，2，3，或(CHCH)n₁Ar(CHCH)n₁，其中，n₁為1，2，3；

R¹為：甲基Me，乙基Et，叔丁基t-Bu，苯基Ph，芐基Bn等；

R為：異羥肟酸伏立諾他(Vorinostat，SAHA)，Panobinostat(LBH589)、Belinostat(PXD101)、ITF-2357、SB-939、PCI-24781、JNJ-16241199、Entinostat(SNDX-275或MS-275)、CUDC-101和CHR-3996的烴基。

2.權利要求1的前藥，其中，異羥肟酸類RCONHOH(其結構如式II所示)為伏立諾他(Vorinostat，SAHA)，Panobinostat(LBH589)、Belinostat(PXD101)、ITF-2357、SB-939、PCI-24781、JNJ-16241199、Entinostat(SNDX-275或MS-275)、CUDC-101和CHR-3996。

3.權利要求1所述的前藥I的制備方法，其中，式II所示化合物與式III所示化合物及CDI的摩爾比為1∶0.5～2.5∶0.5～2.5，更優選的技術方案是：式II所示化合物與式III所示化合物的摩爾比為1∶1.1～1.5∶1.1～1.5，而所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重結晶或柱層析等現有常規的純化方法進行純化。

4.權利要求1所述的前藥I的制備方法，其中，所說的反應介質是有機溶劑或離子液體，如(但不限于)：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜(DMSO)、環丁砜、溴化1-丁基-3-甲基咪唑鹽([bmIm]Br)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmIm]BF₄)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([bmIm]PF₆)等，優選溶劑是：二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯。

5.權利要求1所述的前藥I的制備方法，其中，所述有機溶劑的用量為5mL～20mL/g·二元羧酸單酯HOCOYCOOR¹(其結構如式III所示)，即：每克二元羧酸單酯HOCOYCOOR¹(III)需用5mL～20mL所述的有機溶劑。?

6.權利要求1的前藥，其中，異羥肟酸二元羧酸單酯衍生物(I)對急性急性髓樣白血病(AML)；慢性白血病例如慢性淋巴細胞型白血病(CLL)和慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞性白血病、皮膚T淋巴細胞瘤(CTCL)、非皮膚周圍T-細胞淋巴瘤、與嗜人T淋巴細胞病毒(HTLV)相關的淋巴瘤例如成人T細胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；基本的中樞神經系統(CNS)淋巴瘤；多發性骨髓瘤；早期實體瘤例如腦腫瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤、Wilm′s腫瘤、軟組織肉瘤、口腔癌、喉癌、食道癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、肝癌和甲狀腺癌有治療作用。?