[發明專利]長春西汀聚合物膠束制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110304621.5
• 申請日: 2011-10-10
• 公開（公告）號: CN102327208A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 楊帆;黃淑玲;謝華廷;李嘉慧;李桃;黃志軍
• 申請（專利權）人: 廣東藥學院
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/4375;A61K47/34;A61P9/10
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

?本發明涉及藥物制備技術領域，具體涉及一種長春西汀聚合物膠束及其制備方法。

背景技術

長春西汀(vinpocetine)是從夾竹桃科小蔓長春花(Vinca?minor?L.)中提取的吲哚類生物堿長春胺(vincamine)的衍生物，是20世紀70年代匈牙利Gedeon?Richter公司開發的腦循環代謝改善劑，該藥作為改善腦循環的首選藥物，主要用于治療腦梗塞、腦出血后遺癥及腦動脈硬化癥等多種類型的循環障礙性腦血管疾病。

但人體內肝臟細胞對長春西汀具有極強的代謝作用，存在嚴重的肝臟首過效應，藥物主要代謝產物為阿樸長春胺酸，由腎臟排泄，其藥理作用與原形藥相似，但藥效較低；而且長春西汀在體內分布廣泛，自血漿消除較快，雖然易透過血腦屏障但其在腦部的生物利用率很低，腦脊液中濃度為血濃度的1/30；同時由于長春西汀在水中溶解度極低，所以無論是靜脈注射還是口服，動物及人體實驗都顯示其在腦部的生物利用度最高只是3.7%。

聚乙二醇-聚乳酸共聚物根據分子結構不同可以分為線型共聚物和星型共聚物兩種，線型共聚物根據分子鏈組成不同，又可分為兩嵌段共聚物、三嵌段共聚物和多嵌段共聚物。以兩端基均為羥基的PEG引發丙交酯開環聚合，可以形成三嵌段聚乙二醇-聚乳酸共聚物（PLA-PEG-PLA），或將兩嵌段共聚物MPEG-PLA偶聯，得到分子鏈兩端均為PEG的三嵌段共聚物（PEG-PLA-PEG）。

“長春西汀兩親性殼聚糖共聚物自組裝膠束的制備”（?王宇;?喬明曦;?沈慶文;?陳大為，中國科學院上海冶金研究所;?材料物理與化學(專業)?博士論文?2000年度）公開了制備殼聚糖共聚物自組裝膠束載藥系統，是采用溶劑蒸發法，制得的載藥膠束平均粒徑為(127.4±8.0)nm,載藥量為7.8%,包封率為75.7%。

發明內容

本發明的目的在于根據現有技術制備的長春西汀制劑生物利用度低、水中溶解性差等問題，提供一種新型的長春西汀聚合物膠束制劑。該制劑能增加藥物在水中的溶解度，利用膠束納米級的粒徑和親水性的外殼使藥物能在血液中長時間循環并保持穩定，促進藥物的吸收。

本發明的另一目的是提供上述長春西汀聚合物膠束制劑的制備方法。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：

本發明通過對載體材料的篩選，最后選擇了經FDA批準的生物可降解的疏水性材料聚乳酸（PLA）與可注射用親水性高分子聚乙二醇（PEG）的嵌段共聚物PEG-PLA（聚乙二醇聚乳酸）為載體材料，采用物理包埋的方法制備疏水性藥物長春西汀載藥膠束，該長春西汀聚合物膠束制劑載藥量相對較高，粒徑相對較小且分布均勻。

一種長春西汀聚合物膠束制劑，是由PEG-PLA包埋長春西汀形成，長春西汀與PEG-PLA的質量比為1~12:20（其中6~10:20的比例最佳）；PEG-PLA的重均分子量為7000~45000，其中聚乙二醇的分子量為2000~15000，聚乳酸的分子量為5000~30000。

上述長春西汀聚合物膠束制備的膠束粒徑為50~200nm，載藥量為2~30%，最佳載藥量平均可達20.35%。

上述聚合物膠束制劑可以通過薄膜水化法、溶劑擴散法和透析法等制備，其中薄膜水化法最優，本發明通過對載藥量、包封率、粒徑及其分布為綜合評價指標，對薄膜水化法制備膠束的主要影響因素：水化溫度、有機溶劑的種類及用量、水化時間、水化轉速、水化水用量、投藥量進行了篩選，最終得出以下制備步驟：

（1）將長春西汀與PEG-PLA按質量比為1~12:20溶于有機溶劑中，配成0.42%?g/ml~0.64%?g/ml的有機溶液；?

（2）將有機溶液攪拌混合均勻，旋轉蒸發除去有機溶劑，形成聚合物藥物膜；

（3）加入去離子水使聚合物藥物膜骨架軟化，然后攪拌形成聚合物膠束，-10℃～-30℃驟冷處理；

（4）驟冷處理后的膠束用微孔膜過濾，除去未包裹的長春西汀，將過濾所得膠束溶液中加入凍干保護劑，然后冷凍干燥得到長春西汀聚合物膠束凍干粉。

上述制備方法中，步驟（1）所述有機溶劑為本領域常用的有機溶劑，包括乙腈、乙腈-冰乙酸（體積比17:1）、二氯甲烷、丙酮或丙酮-冰乙酸（體積比17:1），其中使用二氯甲烷能夠達到最佳的效果。

有機溶劑為二氯甲烷時，步驟（2）旋轉蒸發條件為30℃減壓旋蒸3min~10min，然后升溫至60℃減壓旋蒸30min~60min，旋蒸轉速為50r/min~90r/min。