[發(fā)明專利](Z)-1-(1-取代芐基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110302075.1
• 申請日: 2011-09-30
• 公開（公告）號: CN102503900A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡利明;何獻卓;胡杰;羅再剛;張素蕾;曾程初
• 申請（專利權(quán)）人: 北京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D249/04
• 分類號: C07D249/04;A61K31/4192;A61P31/18
• 代理公司: 北京思海天達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11203
• 代理人: 張燕慧

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(Z)-1-(1-取代芐基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物、制備方法及其作為HIV整合酶抑制劑的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

艾滋病屬于逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的HIV-1(人類免疫缺陷性病毒-I型)所引起的AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥，艾滋病)的病毒，是一種逐步摧毀人體免疫系統(tǒng)并嚴重威脅人類健康和生存的重大傳染性疾病。自1981年首次發(fā)現(xiàn)以來，在世界范圍內(nèi)迅速蔓延，截至2009年底，全球存活的HIV-1感染人數(shù)共有3340萬，2009年新增感染人數(shù)為270萬，死亡200萬，累計全球HIV/AIDS約7000萬人。HIV-1以CD4陽性細胞群為目標，破壞這些免疫活性細胞，導(dǎo)致免疫缺陷。因此，根除體內(nèi)HIV-1或抑制其復(fù)制的藥物可以有效地治療或預(yù)防AIDS。?

目前FDA批準的治療艾滋病的藥物主要有以下幾種類型：核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside?reverse?transcriptase?inhibitors)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside?reverse?transcriptase?inhibitors)、蛋白酶抑制劑(protease?inhibitors)、融合抑制劑(fusion?inhibitors)、輔助受體抑制劑(co-receptor?inhibitors)以及整合酶抑制劑(integrase?inhibitors)，這些藥品的使用能有效的延長艾滋病患者的生命。?

整合酶是抗HIV研究中非常有意義的靶標之一，其在生命循環(huán)中的基本作用表明，病毒依賴整合來保持其有效的復(fù)制和感染狀態(tài)。近年來，人們給予整合酶極大的關(guān)注。首先，人體中沒有發(fā)現(xiàn)整合酶同源蛋白，高選擇性的整合酶抑制劑對人體應(yīng)該幾乎沒有副作用。其次，由于作用靶點不一樣，整合酶抑制劑不受目前因化療所產(chǎn)生的耐藥性的影響。盡管核苷酸類、肽類、咖啡酰基衍生物類、天然提取物類、Mg²⁺螯合物類、苯乙烯喹啉類等被報道具有抑制整合酶的作用，但是只有部分含二酮酸結(jié)構(gòu)的化合物在體外抑酶活性測試及動物模型實驗中均表現(xiàn)出較好的選擇性和抑制活性。由二酮酸結(jié)構(gòu)與IN的D64和D116之間的Mg²⁺相互作用介導(dǎo)，二酮酸類化合物與“D，D-3-E”部分結(jié)合形成復(fù)合物封閉該區(qū)域，雖然其結(jié)合不能改變IN對3′-p的催化，但使1，3-二羰基與D64和E152之間的第二個Mg²⁺結(jié)合，該Mg²⁺是ST的反應(yīng)位點，這使得二酮酸類化合物可選擇性抑制ST過程。?

S-1360是第一個進入臨床研究的整合酶抑制劑，該化合物于2002年進入II期臨床試驗，臨床資料表明，在體內(nèi)代謝經(jīng)非細胞色素P450途徑進行，易被人體肝中的羰基還原酶還原，其結(jié)構(gòu)中與三氮唑相連的烯醇易被還原，這種代謝不穩(wěn)定性可能是其于2003年被終止臨床研究的原因。鑒于上述結(jié)果，在保留1，3-二酮的結(jié)構(gòu)上，利用生物電子等排原理，用三唑環(huán)取代化合物S-1360中的呋喃環(huán)，同時在三唑環(huán)原位引入含有若干羥基取代的苯環(huán)，以期得到具有生物活性的(Z)-1-(1-取代芐基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供(Z)-1-(1-取代芐基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物、制備方法及其作為HIV整合酶抑制劑的應(yīng)用。?

本發(fā)明提供了式(I)表示的(Z)-1-(1-取代芐基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物，?

其中，R¹表示-F，R²表示-H，或R¹表示-H，R²表示-F；R³、R⁴、R⁵表示-OH或-H。?

本發(fā)明化合物均具有對HIV整合酶抑制作用，其中部分化合物的抑制效果顯著。?

本發(fā)明所提供的(Z)-1-(1-取代芐基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羥基-2-丙烯-1-酮化合物的制備方法，包括以下步驟：?

(a)將單氟代溴化芐和疊氮化鈉的水溶液在丙酮溶液中反應(yīng)，單氟代溴化芐和疊氮化鈉物質(zhì)的量比為1∶2～8，室溫攪拌1小時，得到式(II)表示的氟代芐基疊氮，?