[發(fā)明專利]鉑類藥物療效相關(guān)基因SNP檢測特異性序列和液相芯片

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110301742.4
• 申請日: 2009-06-09
• 公開（公告）號: CN102312009A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許嘉森;楊惠夷;何嘉英
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州益善生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;C12N15/11
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香

原申請的申請?zhí)枺?00910040095.9，申請日：2009-6-9

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分子生物學(xué)領(lǐng)域，涉及醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)，具體的是涉及鉑類藥物療效相關(guān)基因ERCC1、ERCC2、XRCC1和GSTP1的SNP檢測的特異性序列和液相芯片。

背景技術(shù)

自從1967年順鉑的抗癌活性被發(fā)現(xiàn)以來，鉑類抗癌藥物的研究和應(yīng)用得到了迅速的發(fā)展。目前已發(fā)展出以卡鉑為代表的第二代，和以奧沙利鉑為代表的第三代鉑類藥物。鉑類是目前常用的廣譜抗腫瘤藥，已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。鉑類藥物的療效雖得到廣泛認(rèn)可，但患者用藥后藥效的個體差異很大、且有不同程度的毒副作用。其副作用主要是消化系統(tǒng)毒性，常見為惡心、嘔吐，還可有腎毒性、肝毒性和骨髓抑制，耳毒性和神經(jīng)毒性較輕。

鉑類藥物的抗腫瘤作用是通過作用于DNA，形成Pt-DNA結(jié)合物，導(dǎo)致DNA的鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。大量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，鉑類藥物的療效/毒副作用與患者體內(nèi)四個基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)關(guān)系密切，即ERCC1、ERCC2、XRCC1和GSTP1。ERCC1和ERCC2都是DNA核苷酸切除修復(fù)途徑的關(guān)鍵基因，XRCC1是DNA堿基切除修復(fù)途徑中的重要因子。GSTP1是一種谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶，它通過將有毒物質(zhì)的親電子基團(tuán)與谷胱甘肽結(jié)合，起到保護(hù)細(xì)胞大分子的作用。這四個基因通過參與DNA修復(fù)等生理過程，使受鉑類化合物破壞的DNA回復(fù)正常或使DNA免受破壞，在腫瘤細(xì)胞中造成耐藥，而在正常細(xì)胞中則能夠減少毒副作用。因此，專家推薦患者在接受鉑類化療之前，進(jìn)行相關(guān)的基因SNP檢測，幫助臨床醫(yī)生根據(jù)患者的個體差異制定個體化用藥方案。這樣將明顯提高藥物療效，減少藥物毒副作用的發(fā)生。

大量臨床研究顯示，最常見的造成這四個基因功能減弱的多態(tài)性位點(diǎn)分別是ERCC1的C19007T和C8092A，ERCC2的A2282C，XRCC1的G1301A，以及GSTP1的A1578G。在中國人群中，ERCC1-C19007T、ERCC1-C8092A、ERCC2-A2282C和XRCC1-G1301A的基因分布頻率分別約為21％、24％、5％和30％；GSTP1-A1578G基因分布頻率約21％。大量研究表明，在ERCC1、ERCC2、XRCC1這三個基因中攜有一個或以上功能減弱等位基因型的患者，在接受鉑類化療時，發(fā)生毒副作用的幾率明顯升高，以致治療效果較差。而GSTP1-A1578G基因多態(tài)性位點(diǎn)的情況正好相反，遺傳基因型為GA或GG的患者，在接受鉑類化療時，對鉑類藥物的反應(yīng)率較高、有較好的療效。因此，通過對這五個常見功能SNP位點(diǎn)進(jìn)行檢測，根據(jù)患者的基因型判斷是否采用鉑類藥物或制定個體化用藥方式，將能明顯提高藥物療效，減少藥物毒副作用的發(fā)生。