[發明專利]一種地西他濱中間體粗品的純化方法

無效

• 申請號: 201110300731.4
• 申請日: 2011-09-30
• 公開（公告）號: CN102391338A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 王信見;姚全興;李靖
• 申請（專利權）人: 重慶泰濠制藥有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/06;C07H1/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術領域

本發明涉及化學合成領域，特別涉及一種地西他濱中間體粗品的純化方法。

背景技術

地西他濱，英文名為Decitabine，化學名為1-(β-D-2-脫氧核糖)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，分子式為C₈H₁₂N₄O₄，又名5-氮雜-2’-脫氧胞苷，屬胞嘧啶核苷類藥物，是由SuperGen公司研發并由MGIPHARMA公司上市，2006年5月在美國被批準用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)。地西他濱作為特異的DNA甲基化轉移酶抑制劑，可逆轉DNA的甲基化過程，誘導腫瘤細胞像正常細胞分化或誘導腫瘤細胞凋亡。在腫瘤細胞內，高濃度的地西他濱被脫氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸鹽形式與DNA摻合，直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉移酶，從而使DNA低甲基化，誘導細胞分化死亡，發揮其細胞毒作用；低濃度的地西他濱可代替腫瘤細胞內的胞嘧啶與DNA甲基轉移酶共價結合，激活沉默失活的抑癌基因，不產生細胞毒性作用。MGI制藥與SuperGen公司達成協議，正計劃將該藥運用到更多的血液腫瘤疾病中，包括所有法、美、英型(FAB型)的已接受治療和未接受治療的，新發病的和繼發性的MDS患者，以及按IPSS系統分為高危險、中度2級危險、中度1級危險的MDS患者。此外，據文獻報道，地西他濱對鐮刀細胞性貧血、髓性細胞白血病以及一些實體瘤也有療效。

根據脫氧胞苷的位置不同，地西他濱分為兩種同分異構體形式，即α構型異構體和β構型異構體，結構分別如式II、式III所示：

其中，β構型異構體是地西他濱的活性形式，而α構型異構體是無活性的，是地西他濱的主要雜質。

目前，地西他濱常用的合成方法為5-氮雜胞嘧啶與六甲基二硅胺烷(HMDS)在硫酸銨的催化下進行硅烷化反應，生成的硅烷化5-氮雜胞嘧啶與1-氯-3，5-二對氯苯甲酰氧基-2-脫氧-D-核糖在催化劑的作用下進行縮合，生成1-氯-3，5-二對氯苯甲酰氧基-2-脫氧-D-核糖氮雜胞嘧啶，結構如式I所示。再用甲醇鈉的甲醇溶液或通氨氣的甲醇溶液水解脫保護生成地西他濱粗品，粗品如專利EP2050757、EP2048151、US2010249394、CN101560232和WO2010129211所描述的合成方法，經有機溶劑重結晶得到地西他濱成品。

上述合成方法制得的結構如式I所示的化合物1-氯-3，5-二對氯苯甲酰氧基-2-脫氧-D-核糖氮雜胞嘧啶雜質數量較多，且雜質所占比例較大，用此中間體不能穩定地制備出地西他濱固體，而且即使得到地西他濱固體，其顏色深且后續的精制也難以有效去色，有關物質較多較大，需要多次精制才能制備出符合藥用的地西他濱。因此，提供一種地西他濱中間體粗品的純化方法，具有重要意義。

發明內容

有鑒于此，本發明提供一種地西他濱中間體粗品的純化方法。該純化方法將地西他濱中間體粗品溶解于二氯甲烷等第一有機溶劑中，再滴加甲苯等第二有機溶劑，可以有效去除雜質，提高地西他濱中間體的純度。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種地西他濱中間體粗品的純化方法，將地西他濱中間體粗品與過量的第一有機溶劑在0～40℃的條件下進行第一次混合，加入過量的第二有機溶劑在15～30℃、0～10h的條件下進行第二次混合，析出固體，過濾即得結構如式I所示地西他濱中間體；所述第一有機溶劑包括二氯甲烷、DMF、DMSO、DMA中的一種或兩者以上的混合物；所述第二有機溶劑包括甲苯、環己烷、二甲苯中的一種或兩者以上的混合物；所述地西他濱中間體粗品的制備方法為取5-氮雜胞嘧啶、硫酸銨、六甲基二硅胺進行第一縮合反應，加入1-氯-3，5-二對氯苯甲酰氧基-2-脫氧-D-核糖進行第二縮合反應，再加入三氟甲烷磺酸三甲基硅酯進行脫保護，得到所述地西他濱中間體粗品。

在本發明提供的一些實施例中，本發明提供的純化方法，以g/mL/mL計，地西他濱中間體粗品、第一有機溶劑與第二有機溶劑的質量體積比為1∶(5～30)∶(5～1000)。

在本發明提供的一些實施例中，本發明提供的純化方法，以g/mL/mL計，地西他濱中間體粗品、第一有機溶劑與第二有機溶劑的質量體積比為1∶(10～20)∶(10～100)。

在本發明提供的一些實施例中，本發明提供的純化方法，在20～40℃進行第一次混合。