[發(fā)明專利]一種小分子c-Met蛋白激酶抑制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110299842.8
• 申請日: 2011-10-09
• 公開（公告）號: CN103030654A
• 公開（公告）日: 2013-04-10
• 發(fā)明（設計）人: 鞏憲昌
• 申請（專利權）人: 濟南賽文醫(yī)藥技術有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/437;A61P35/00;A61P11/08;A61P11/06;A61P19/02;A61P29/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P3/10;A61P31/18;A61P9/04;A61P43/00
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技術領域

本發(fā)明涉及一種小分子c-Met蛋白激酶抑制劑、其制備方法及其在用作制備治療腫瘤、風濕性關節(jié)炎和其他疾病的藥物上的用途。

背景技術

受體酪氨酸激酶c-Met在原發(fā)性腫瘤的形成及繼發(fā)轉(zhuǎn)移中起著至關重要的作用。在人類的許多腫瘤中，都發(fā)現(xiàn)了c-Met的過度激活。不同于其他激酶，c-Met作為腫瘤信號網(wǎng)絡通路中的關鍵節(jié)點蛋白，以c-Met為靶標可相對較容易地實現(xiàn)對許多通路的同時干擾。因而，c-Met是抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的一個好的分子靶點。如果能夠發(fā)現(xiàn)一個抑制c-Met的過度激活的化合物，那么這個化合物就有可能開發(fā)成一個有潛力的抗癌藥。

美國Pfizer等公司開展了c-Met蛋白激酶抑制劑治療實體瘤的臨床試驗研究，PF903現(xiàn)在在臨床二期階段。據(jù)報道，該c-Met蛋白激酶抑制劑對實體瘤有明顯的治療效果。

我國衛(wèi)生部統(tǒng)計資料表明：目前我國每年新生腫瘤患者總數(shù)約212.7萬人左右，其中，每年有106萬左右的惡性腫瘤新生患者；同時，全國約有268.5萬左右的腫瘤現(xiàn)有患者，其中，惡性腫瘤現(xiàn)有患者約148.5萬左右。

綜上所屬，如果能夠研制出一種質(zhì)量穩(wěn)定，具有良好的藥動力學性質(zhì)和能夠有效的抑制c-Met蛋白激酶的小分子化合物將會對人類的健康保健做出重大貢獻。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明采用的技術方案為：一種化合物，所述的化合物具有如下結構：

其中R為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、-CH₂CH₂OH或-CH₂CH(OH)CH₂OH。

本發(fā)明包括結構式I所示的化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽及其它可以在醫(yī)學上應用的鹽。

本發(fā)明的小分子化合物，可以作為小分子c-Met蛋白激酶的抑制劑，通過抑制c-Met蛋白激酶在腫瘤組織中的表達來達到治療腫瘤的目的。本發(fā)明的小分子化合物對治療腫瘤，特別是實體瘤有特效。本發(fā)明的小分子化合物同樣適用于治療慢性支氣管炎、哮喘、風濕性關節(jié)炎、老年癡呆癥、帕金森式癥、由敗血病引起的休克、糖尿病、由于人體接受放射性治療而引起的后遺癥、愛滋病、干性老年黃斑變性癥、老化癥和心力衰竭疾病。

本發(fā)明的小分子化合物的合成方法如下：

2-特戊酰胺基-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶溶于DMF中，加入三(二亞芐基丙酮)二鈀和氰化鋅，混合物加熱到110℃過夜。反應物冷卻到室溫后加入水，用乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后真空濃縮。濃縮后的固體用硅膠柱分離得到2-特戊酰胺基-6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶。2-特戊酰胺基-6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶溶于THF中，加入10％鈀炭，用氫氣加壓還原氰基。反應后的產(chǎn)物過濾除去鈀炭催化劑后濃縮。濃縮后的產(chǎn)物用氯化氫的甲醇溶液洗滌，得到2-特戊酰胺基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸鹽。2-特戊酰胺基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶溶于DMF中，加入2-溴-5-硝基-6-氯吡啶和N，N-二異丙基乙胺70℃加熱3小時。反應物倒入水中析出產(chǎn)物。該取代的硝基吡啶化合物溶于THF中，加入5％鉑炭，偏釩酸銨和三苯氧磷。加氫加壓室溫反應5小時。過濾除去催化劑，濃縮得一固體。該固體溶于鹽酸中，0℃加入亞硝酸鈉水溶液。反應物室溫攪拌一小時。用氨水調(diào)至弱堿性，析出6-溴-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶的取代產(chǎn)物。該產(chǎn)物與取代的1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯混溶于二氧六環(huán)與飽和的碳酸鉀溶液的混合物中。加入四三苯基膦鈀120℃反應2小時。有機相干燥后用硅膠柱分離得到產(chǎn)物。產(chǎn)物溶于6N的氯化氫的甲醇溶液中，回流得最終產(chǎn)物。

在實際應用中，本發(fā)明的小分子c-Met蛋白激酶的抑制劑可以分為口服和針劑兩種。做為口服，可以制作成片狀或者膠囊，活性組分的比例可以在0.1-80％之間。藥物的使用量在0.01-200mg/Kg/天之間。

下面結合附圖和具體實施例詳細描述本發(fā)明，所述的實施例用于描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。

具體實施方式

實施例1：2-{4-[3-(2-氨基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶)-3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇的合成

合成方法如下所示：

步驟1：2-特戊酰胺基-6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶的制備