[發明專利]一種邁克爾加成反應用催化劑以及一種硝基脂肪醛的制備方法

有效

• 申請號: 201110299660.0
• 申請日: 2011-09-30
• 公開（公告）號: CN102441431A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發明（設計）人: 成燕琴;卞證;康傳清;高連勛
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: B01J31/02
• 分類號: B01J31/02;C07B37/02;C07C201/12;C07C205/44;C07D333/22;C07D307/46;C07D207/16
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 魏曉波;逯長明

技術領域

本發明涉及有機化合物合成領域，尤其涉及一種邁克爾加成反應用催化劑以及一種硝基脂肪醛的制備方法。

背景技術

邁克爾加成反應是有機化學中最重要的碳碳連接反應之一，其中脂肪醛與硝基烯不對稱邁克爾加成是許多重要有機物如藥物中間體合成中的關鍵路徑。自從Betancort和Barbas報道了第一個使用有機催化劑催化不對稱醛和硝基烯進行邁克爾加成反應以來，出現大量的優秀對映體選擇性的催化劑，如二苯基脯氨醇硅醚和磺胺吡咯烷等。但是這些催化劑通常具有用量一般都大于5mol％，且醛一般是大過量(十個當量)。Palomo等設計基于羥基脯氨酸衍生物的催化劑成功降低了醛的使用量，但催化劑還是需要5mol％。

馬大為等發現在20-50mol％苯甲酸下用水做溶劑，二苯基脯氨醇硅醚用量僅為0.5-2mol％即可得到高產率、高非對映體選擇性和高對映體選擇性(三高)的產物。Bukuo?Ni等發展了水溶性可回收的二苯基脯氨醇硅醚。Helma?Wennemers等用如H-D-Pro-Pro-Glu-NH₂三肽催化劑獲得了很優秀的結果，催化劑用量僅為1-0.1mol％就可達到三高產物。我們最近發現了一個基于4-羥基脯氨酸2-(2-哌啶)吡啶衍生物和聯萘酚的催化劑組合體系，用量僅為0.5-1mol％，同樣得到三高產物。

當前對于脂肪醛與硝基烯不對稱邁克爾加成反應，同時能獲得三高產物且催化劑用量小于或等于1mol％僅有上面提到的四種類型催化劑，即二苯基脯氨醇硅醚-苯甲酸-水體系，水溶性二苯基脯氨醇硅醚，三肽催化劑和4-羥基脯氨酸2-(2-哌啶)吡啶衍生物和聯萘酚的催化劑組合體系。這些催化劑也有很多不足之處，如二苯基脯氨醇硅醚的合成通常涉及格氏試劑的使用，并且反應需要使用大量苯甲酸，三肽涉及多肽固相樹脂合成，2-(2-哌啶)吡啶的合成步驟也較多，導致催化劑制備相對困難、且成本較高，不適合大規模工業化生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題在于提供一種邁克爾加成用催化劑以及一種硝基脂肪醛的制備方法，能夠得到高產率、高非對映體選擇性和高對映體選擇性的產物。

為了解決以上技術問題，本發明提供了一種邁克爾加成反應用催化劑，包括：式I所示的化合物與式II所示的化合物；

其中，R為二烷基胺基或環烷基胺基；R₁和R₂分別為氫、溴、碘、苯基、2，4，6-三甲苯基、三甲基硅或三苯基硅。

優選的，所述二烷基胺基為二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基；所述環烷基胺基為1-環戊胺基或1-環己胺基。

優選的，所述式I所示的化合物與所述式II所示的化合物按摩爾比為(1～2)∶(1～2)。

本發明還提供了一種硝基脂肪醛的制備方法，包括：

a)將式I所示的化合物與式II所示的化合物混合在溶劑中，得到混合溶液；

其中，R為二烷基胺基或環烷基胺基；R₁和R₃分別為氫、溴、碘、苯基、2，4，6-三甲苯基、三甲基硅或三苯基硅。

b)將脂肪醛與硝基烯在所述混合溶液中混合，在0℃下反應，至所述硝基烯完全消失；

c)用鹽酸淬滅反應，萃取反應產物，干燥后層析分離，得到硝基脂肪醛。

優選的，所述脂肪醛為碳原子個數大于3的脂肪醛。

優選的，所述硝基烯為芳香硝基烯或脂肪族硝基烯。

優選的，所述溶劑為二氯甲烷、異丙醇、甲醇、乙腈、四氫呋喃或水。

優選的，步驟c)具體為：

將雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯、N-叔丁氧羰基-反-4-羥基-L-脯氨酸與三乙胺在二氯甲烷中混合制得懸浮液；

在冰浴中，攪拌所述懸浮液并將官能化合物和三乙胺的二氯甲烷溶液加入到所述懸浮液中，反應制得中間體；所述官能化合物包括：二甲胺、二乙胺、二丙胺、1-環戊胺、1-環己胺；

將所述中間體與三氟乙酸在二氯甲烷中混合，經洗滌、萃取、干燥、純化后得到式I所示的化合物。

優選的，所述式I所示的化合物與所述式II所示的化合物按摩爾比為(1～2)∶(1～2)。

優選的，所述式I所示的化合物與所述式II所示的化合物的物質的量之和為所述脂肪醛和硝基烯物質的量之和的0.5％～1％。