[發(fā)明專利]一種卡巴他賽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110298014.2
• 申請(qǐng)日: 2011-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN102336726A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳波;姚全興;李靖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶泰濠制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D305/14
• 分類號(hào): C07D305/14
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長(zhǎng)明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種卡巴他賽的制備方法。

背景技術(shù)

卡巴他賽(商品名：Jevtana)是由法國(guó)賽諾菲-安萬特制藥公司開發(fā)“促性腺激素釋放激素(GnRH)”受體抑制劑類藥物，主要針對(duì)晚期前列腺癌患者，是轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌的二線治療中首個(gè)及唯一一個(gè)提供顯著生存獲益的治療藥物。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)cabazitaxel(Jevtana)與潑尼松(Prednisone)聯(lián)用治療晚期前列腺癌，臨床上被推薦在使用常用晚期前列腺癌藥物多烯紫杉醇無效甚至病情加重時(shí)，首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。

專利US?5847170報(bào)道的卡巴他賽合成路線如附圖1所示，該反應(yīng)在引入C₇和C₁₀位的保護(hù)基團(tuán)時(shí)步驟過于繁瑣，容易引入新的雜質(zhì)，并且使用了強(qiáng)腐蝕性溶劑氫氟酸，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)，在C₁₃位引入側(cè)鏈基團(tuán)的時(shí)，使用大量的有機(jī)溶劑，導(dǎo)致生產(chǎn)成本的增加，并且造成了環(huán)境污染。整個(gè)反應(yīng)耗時(shí)較長(zhǎng)，反應(yīng)效率較低，產(chǎn)品純度不高。

因此，提供一種能夠得到較高純度卡巴他賽的制備方法，具有現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供一種卡巴他賽的制備方法。該方法同時(shí)甲基化化合物II的C₇位羥基和C₁₀位羥基，化合物IV連接于化合物IIIC₁₃位羥基的新方法，并在其后的脫保護(hù)反應(yīng)中，采用溫和的方式脫去保護(hù)基，減少了反應(yīng)步驟，縮短了反應(yīng)周期，獲得高純度的卡巴他賽。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種卡巴他賽的制備方法，包括如下步驟：

步驟1：在醚類溶劑或DMSO、DMF、DMA中，式II所示化合物與過量的無機(jī)堿或有機(jī)堿混合后，與過量的甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到式III所示化合物；

步驟2：在醚類溶劑或DMSO、DMF、DMA中，所述式III所示化合物與過量的式IV所示化合物、過量的無機(jī)堿或有機(jī)堿混合，在過量的NaH的催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式V所示化合物；

步驟3：所述式V所示化合物在酸性條件下進(jìn)行水解，得到式I所示化合物卡巴他賽。

式I

式II????????????????????????式III

式IV

式V

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，式I所示化合物卡巴他賽的制備方法中，步驟1中所述式II所示化合物、所述無機(jī)堿或有機(jī)堿、所述甲基化試劑的摩爾比為1∶(2～5)∶(2.5～10)。

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，式I所示化合物卡巴他賽的制備方法中，步驟2中所述式III所示化合物、所述式IV所示化合物、所述無機(jī)堿或有機(jī)堿、所述NaH的摩爾比為1∶(1～5)∶(1～5)∶(1～10)。

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，式I所示化合物卡巴他賽的制備方法中，步驟1或步驟2中所述反應(yīng)溫度為-50～20℃，所述反應(yīng)時(shí)間為1～20h。

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，式I所示化合物卡巴他賽的制備方法中，步驟1或步驟2中所述溶劑包括四氫呋喃、DMSO、DMF、DMA中的一種或兩種以上的混合物。

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，式I所示化合物卡巴他賽的制備方法中，步驟1或步驟2中所述無機(jī)堿或有機(jī)堿包括NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、NaH、n-BuLi、KH中的一種或兩種以上的混合物。

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，式I所示化合物卡巴他賽的制備方法中，步驟3中所述酸性條件具體為加入甲醇和冰醋酸的混合溶液；以g/mL計(jì)，所述式V所示化合物與所述甲醇和冰醋酸的混合溶液的質(zhì)量體積比為1∶(1～10)；所述甲醇與所述冰醋酸的體積比為(1～10)∶(1～10)。

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，式I所示化合物卡巴他賽的制備方法中，步驟3中所述酸性條件具體為pH值為1～3。

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，式I所示化合物卡巴他賽的制備方法中，步驟3中所述水解反應(yīng)溫度為30～70℃。

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，式I所示化合物卡巴他賽的制備方法中，步驟1或步驟2中還包括純化步驟；所述純化具體為調(diào)節(jié)pH至5～7，蒸干后用有機(jī)溶劑和飽和氯化鈉萃取，蒸餾。