[發明專利]2,4-二取代噻唑類衍生物作為DHODH抑制劑的應用

無效

• 申請號: 201110297946.5
• 申請日: 2011-09-27
• 公開（公告）號: CN103006653A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 李洪林;刁妍妍;黃瑾;趙振江;崔坤強;盧偉強;許鳴豪;韓樂;徐玉芳
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K31/427;A61K31/426;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

技術領域

本發明涉及到2，4-二取代噻唑類化合物在藥物化學和藥物治療學領域中的應用。具體地說，即2，4-二取代噻唑類化合物作為二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，在治療DHODH介導的疾病(如腫瘤、炎癥反應)中的應用。?

背景技術

二氫乳清酸脫氫酶(Dihydroorotate?dehydrogenase，DHODH)是催化二氫乳清酸脫氫作用使其轉化為乳清酸的一種酶，該過程屬于嘧啶從頭合成途徑的第四步反應，因而DHODH是核酸嘧啶合成的關鍵酶。抑制DHODH，可以阻斷新生嘧啶的合成，致使DNA和RNA合成障礙。對于大部分生物來說，嘧啶堿基可以通過從頭合成途徑和補救途徑得到，但是快速分化的人類細胞，例如激活的T-淋巴細胞、B-淋巴細胞以及腫瘤細胞，需要依賴于嘧啶的從頭合成途徑來滿足其生長需求。這使得DHODH抑制劑可以作為抗細胞增殖劑用于腫瘤以及某些免疫抑制反應的治療。由于DHODH對DNA和RNA合成的普遍作用機制，也使得它的抑制對下游許多其它的信號通路產生影響。研究(Proceedings?of?the?National?Academy?of?Sciences?2010，107(29)，12828)表明，線粒體內DHODH的抑制會引起p53應激反應，可用于治療組織損傷。另有文獻(Annals?of?the?Rheumatic?Diseases?2006，65(6)，728-735)報導，DHODH的抑制可以阻止TNF誘導的轉錄因子NF-κB磷酸化，抑制AP-1和c-jun?N-末端蛋白激酶的激活，最終抑制TNF誘導的細胞凋亡反應。?

人類二氫乳清酸脫氫酶位于線粒體內膜上，其催化過程需要其它輔因子的參與。從結構上講，DHODH主要分為兩部分，即N-末端的α-螺旋結構區域和C-末端的α/β桶狀結構。DHODH通過N-末端的獨特結構附著在線粒體內膜上，而C-末端區域則是催化作用的主要位點。在DHODH上同時具有底物和輔因子黃素單核苷酸(Flavin?mononucleotide，FMN)以及輔酶Q(Coenzyme，CoQ)?的結合位點。其催化過程主要通過兩步反應完成：首先二氫乳清酸被還原為乳清酸，同時FMN接受該過程脫下的氫原子氧化為FMNH₂；之后在CoQ的作用下，FMNH₂發生脫氫作用重新還原為FMN。?

理論上講，任何可以與底物或輔因子競爭性結合的化合物都可以阻斷DHODH的作用，從而阻斷DNA或RNA的合成。以二氫乳清酸類似物作為DHODH抑制劑的研究早期曾有過報導(Biochemical?pharmacology?1988，37(20)，3807-3816)，該類抑制劑競爭結合在C-末端的氧化還原位點。現在對DHODH抑制劑的研究主要是針對CoQ結合位點進行的，其中Brequinar和Leflunomide已經應用于臨床。Brequinar用于抗腫瘤和器官移植引起的宿主免疫反應，但Brequinar治療窗窄，且聯合順鉑或環孢菌素A口服給藥時，容易引起血小板減少、黏膜炎的副作用，限制了其在臨床中的廣泛應用。Leflunomide于1998年上市，對多種自身免疫疾病、器官移植引起的急慢性反應和異種排斥反應均有很強的抑制作用，臨床上已用于治療紅斑狼瘡、類風濕性關節炎，并可用于防治移植排異反應。最新研究(Nature?2011，471(7339)，518-522)表明，Leflunomide作為強效DHODH抑制劑，單獨使用或與其它藥物聯用均可以對體外和實驗鼠的黑色素細胞瘤細胞產生抑制作用。由于Leflunomide的長期使用也會產生如肝酶異常、高血壓或皮疹等副作用，因此，尋找毒副作用小的高效DHODH抑制劑仍然是免疫相關疾病和腫瘤治療中的研究熱點。?