[發明專利]2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶的合成方法

有效

• 申請號: 201110297032.9
• 申請日: 2011-09-30
• 公開（公告）號: CN102304082A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: 宋國強;何其隆;黃險峰
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術領域

本發明涉及的是一種合成拉夫替丁的關鍵中間體2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶的可實現工業化的合成工藝，屬于藥物合成領域。

背景技術

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???拉呋替丁（1）是（Fujirebio）公司和大鵬（Taiho）公司聯合開發的一種抗潰瘍藥，該產品為強效、長效的第二代組胺H₂受體拮抗劑，具有獨特的胃保護作用。已于2000年4月在日本上市，商品名分別為Storga和Protecadin。隨著抗潰瘍藥拉呋替丁的市場占有率及市場份額近年來大高速增長，對于拉呋替丁的原料藥的需求必然大幅增加。因此，開發出一條低成本，低污染的拉呋替丁合成路線具有極大的社會及經濟效益。目前關于拉呋替丁原料藥的合成路線有較多專利及文獻報道，但是路線均較復雜，步驟冗長。通過深入研究已有拉呋替丁的合成路線，發現2-氯-4-(?哌啶基甲基)?吡啶（2）是合成拉呋替丁的關鍵原料，如何通過簡單步驟得到此中間體，決定了合成拉呋替丁的合成成本。而目前傳統的合成該中間體至少需要5步反應，步驟繁瑣，成本較高。

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結構式1???拉呋替丁

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結構式2???2-氯-4-(?哌啶基甲基)?吡啶。

發明內容

為解決上述問題，即拉呋替丁合成工藝成本高、步驟長的問題，本發明提供了一種化合物2-氯-4-(?哌啶基甲基)?吡啶合成的簡單方法，從而可以高產率、低成本的合成拉呋替丁。

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本發明以2-氨基-4-甲基吡為起始原料，在三氯氧磷及氯化砜作用下經過兩步氯化反應，然后與哌啶縮合得到關鍵中間體2-溴-4-(哌啶基甲基)吡啶。本方法提供一種步驟簡單，高收率合成2-溴-4-(哌啶基甲基)吡啶的方法。

的反應式如下：

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本發明2-氯-4-(?哌啶基甲基)?吡啶的合成方法，按照下述步驟進行：

（1）在冰鹽浴冷凍條件，在酸及2-氨基-4-甲基吡啶中滴加亞硝酸鹽水溶液進行反應，然后升溫至70-100?℃,15-30分鐘后，冷卻，調PH值6.0-8.0，然后加熱至60℃，乙酸乙酯萃取熱反應液，重結晶，得到白色固體產物。

（2）向所得白色固體中加入POCl₃，加熱至80-110?℃，攪拌條件下回流5-15小時，冷卻，小心注入冷水和氨水，保持溫度20-35℃，在冰鹽浴中用氨水調PH到10.0-11.5，減壓蒸餾，得到化合物2-氯-4-甲基吡啶。

（3）以CCl₄為溶劑?,于化合物2-氯-4-甲基吡啶中滴加SO₂Cl₂,?在滴加過程中分批次加入自由基引發劑，反應2-8小時，降溫后，用飽和碳酸氫鈉調PH值至6.0-8.0，減壓蒸餾即得化合物2-氯-4-氯甲基吡啶。

（4）以DMF為溶劑?,碳酸鉀為縛酸劑，2-氯-4-氯甲基吡啶與哌啶縮合得到2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶。

?其中步驟（1）中所用的酸為濃硫酸、濃鹽酸或者濃硝酸;亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或者亞硝酸鉀,其中酸與2-氨基-4-甲基吡啶的摩爾比為1:0.5-1:5；亞硝酸鹽與2-氨基-4-甲基吡啶的摩爾比為1:1-1:3；

?其中步驟（2）中POCl₃與2-氨基-4-甲基吡啶的摩爾比為1/3:1-3:1。

其中步驟（3）中所用的自由基引發劑為偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過氧化環己酮、過氧化二苯甲酰或者叔丁基過氧化氫，SO₂Cl₂與2-氯-4-甲基吡啶的摩爾比為0.5:1-0.5:3；自由基引發劑與2-氯-4-甲基吡啶的摩爾比為1:1000-1:100。

其中步驟（3）中碳酸鉀與2-氯-4-氯甲基吡啶的摩爾比為0.5:1-2:1，哌啶與2-氯-4-氯甲基吡啶的摩爾比為1:1-1:5。

????本發明所述合成方法與傳統合成2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶方法相比，步驟簡單，僅需三步反應，總產率達到32%以上，原料價格便宜。總體上能夠使拉呋替丁的合成成本大大降低。

具體實施方式

實施例一

步驟1：化合物2的合成。