[發(fā)明專(zhuān)利]一種鹽酸多培沙明的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110296785.8
• 申請(qǐng)日: 2011-09-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102295568A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡俊峰;于東海;楊彥軍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 濟(jì)南誠(chéng)匯雙達(dá)化工有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C215/52
• 分類(lèi)號(hào): C07C215/52;C07C213/00
• 代理公司: 山東濟(jì)南齊魯科技專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 37108
• 代理人: 宋永麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥品，是一種鹽酸多培沙明的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸多培沙明是一種主要用于抗心衰的藥物。它有很強(qiáng)的β₂－腎上腺素能受體興奮作用，能顯著的擴(kuò)張動(dòng)脈血管，能增加心肌、腎臟、肝臟、骨骼肌的血流量?，降低心臟后負(fù)荷；對(duì)心臟β₂－腎上腺素能受體和多巴胺受體興奮作用較弱，能使心肌收縮?力加強(qiáng)，心率加快，并有輕微的排鈉利尿作用。適用于治療急性心力衰竭和心臟手術(shù)后心輸出量低的患者，該藥主要來(lái)源為進(jìn)口。目前國(guó)內(nèi)也有企業(yè)生產(chǎn)。由相關(guān)信息得知，國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)方法的不足是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，需要在160℃以上的高溫下進(jìn)行反應(yīng)，操作復(fù)雜，副產(chǎn)物焦油含量較高，中間體需要還原酰胺，由于并且酰胺還原的難度較大，導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加；國(guó)外公開(kāi)的方法是以苯胺及N-3,4-二甲氧基苯乙胺為原料制備本申請(qǐng)的產(chǎn)品，該方法雖然具有某些優(yōu)點(diǎn)，但是，該方法的不足在于：N-3,4-二甲氧基苯乙胺的原料需要進(jìn)口，并且進(jìn)口價(jià)格昂貴；在還原酰胺時(shí)，需要采用乙硼烷完成，由于乙硼烷是劇毒原料，所以在生產(chǎn)中對(duì)還原使用的設(shè)備及操作方法要求極高，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高，使鹽酸多培沙明的產(chǎn)品價(jià)格極難降低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是，提供一種鹽酸多培沙明的制備方法，使其采用的原料易得，并可避免酰胺的還原，從而降低生產(chǎn)成本。

本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的，通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種鹽酸多培沙明的制備方法，包括下述步驟：

①制備6-（苯乙基胺）己基－1－醇：按重量比1：0.66的比例取β-溴代乙苯、6-氨基己醇為原料，采用碳酸鈉或碳酸鉀為催化劑，催化劑與原料的重量比為1：2.25，采用乙醇為溶劑，反應(yīng)得到6-（苯乙基胺）己基－1－醇；

②制備6-氯－N-苯乙基己基－1-胺：

將步驟①得到的6-（苯乙基胺）己基－1－醇與二氯甲烷、氯化亞砜混合后進(jìn)行氯化反應(yīng)，得到6-氯－N-苯乙基己基－1-胺，催化劑為飽和碳酸鉀溶液，氯化亞砜與6-（苯乙基胺）己基－1－醇、二氯甲烷的重量比為1：1.69：12.4；

③制備N(xiāo)-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺：

將步驟②制備的6-氯－N-苯乙基己基－1-胺按重量比1：0.79的比例與3,4-二甲氧基苯乙胺混合反應(yīng)得到N-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺，催化劑為碳酸鉀；

④制備鹽酸多培沙明：

將N-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺進(jìn)行酸化水解，得到鹽酸多培沙明，N-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺與酸的重量比1：1.71。

本發(fā)明所述的一種鹽酸多培沙明的制備方法，步驟④中的酸為濃鹽酸。

本發(fā)明所述的一種鹽酸多培沙明的制備方法，包括下述步驟：

①?6-（苯乙基胺）己基－1－醇的制備：??

向反應(yīng)釜中加入乙醇800公斤、苯乙基溴76公斤、6-氨基己醇50公斤,碳酸鉀56公斤,攪拌下20-25℃反應(yīng)2-3.5小時(shí),升溫至60-80℃反應(yīng)11-13小時(shí),反應(yīng)完畢，壓濾,濾液冰水浴下通入干燥的氯化氫氣體至PH<5,加入800公斤的異丙醚,于－8℃～0℃冷凍析晶11-13小時(shí)，離心甩濾并充分甩干,將所得的物料于30-40℃烘料9-11小時(shí)，即得干燥的白色固體6-（苯乙基胺）己基－1－醇82公斤；

②6-氯－N-苯乙基己基－1-胺的制備：

????向反應(yīng)釜中加入6-（苯乙基胺）己基－1－醇82公斤、二氯甲烷600公斤、氯化亞砜48.5公斤,加熱回流反應(yīng)4-5小時(shí),降溫至20-30℃,然后冰水浴降溫下分批加入飽和的碳酸鉀溶液15公斤,調(diào)至PH>8,加入冰水分液,有機(jī)層用50公斤的無(wú)水硫酸鎂干燥,壓濾,濾液濃縮至干得到淡黃色油狀物6-氯－N-苯乙基己基－1-胺82公斤；

③N-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺的制備

????向反應(yīng)釜中加入280公斤乙腈,82公斤6-氯－N-苯乙基己基－1-胺,20公斤碳酸鉀,3,4-二甲氧基苯乙胺65公斤加熱回流7-9小時(shí),降溫至室溫,過(guò)濾,濾液減壓濃干,得到深褐色油狀N-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺117公斤；

④鹽酸多培沙明的制備：