[發明專利]一種用具有異喹啉結構的黃連混合生物總堿制備巴馬汀的方法

無效

• 申請號: 201110295277.8
• 申請日: 2011-09-28
• 公開（公告）號: CN102408424A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 王道武;鄭金龍;張龍
• 申請（專利權）人: 長春工業大學
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03
• 代理公司: 長春科宇專利代理有限責任公司 22001
• 代理人: 馬守忠

技術領域

本發明涉及一種用具有異喹啉類結構的黃連混合生物總堿制備巴馬汀的方法。?

背景技術

黃連混合生物總堿是從黃連中提取分離得到的一類具有相同結構特征的生物堿。黃連混合生物總堿以小檗堿含量最高，尚含巴馬汀、藥根堿、黃連堿、表小檗堿等。巴馬汀具有廣譜抗菌作用，尤其是對于抗白色念珠菌，臨床上可用于治療婦科炎癥、菌痢、腸炎、呼吸道和泌尿道感染、外科感染及結膜炎等^[1]。巴馬汀也可增強人體的去甲腎上腺素平滑肌舒張的作用。目前巴馬汀資源匱乏、供應短缺，市售的巴馬汀單體標準品很少，而其在黃連中含量非常少，提取分離出來后價格非常昂貴。?

國內外對天然藥物的結構修飾研究做了大量工作，通過文獻檢索，近十年來，已經有上千篇國內外文獻報道了黃連混合生物總堿的臨床藥效、藥理機制、吸收代謝、構效關系等研究結果。楊小良^[2]等人從防己科植物黃藤(Caulis?Fibraurear)的干燥藤莖中提取精制得到巴馬汀，目前資源匱乏、供應短缺。朱任宏^[3]等人以2-甲氧基苯酚為原料，經甲基化、氯甲基化、氰化、加氫胺化、縮合及環合等反應全合成制得巴馬汀，操作繁瑣，總收率僅10％。Charles?M，Alain?W，Cedric?C.Benjamin?L.等人以小檗堿經五氯化磷/二氯甲烷體系^[4]或鹽酸/乙酸體系^[5]脫去亞基，制得5，6-二氫-2，3-二羥基-9，10-二甲氧基二苯并喹嗪內鎓鹽，再經硫酸二甲酯進行二甲基化反應得到巴馬汀，總收率約80％。但實際操作中發現按文獻操作制備反應選擇性較差，亞甲基并不能完全脫除，而且純度僅約73％，影響后續反應得到的產物純度。?

(參考文獻，[1]陳太杰，夏文品，周金雁.巴馬亭的合成[J].中國醫藥工業雜志，2010，41(7)：494-495；[2]楊小良，謝麗莎，龔志強.黃藤素的研究綜述[J].中國醫藥指南，2009，7(17)：42-44；[3]朱任宏，陳銳群，方圣鼎.中藥黃藤化學成份的研究[J].化學學報，1962，28(2)：89-95；[4]周桂華，王文廣.一類異喹啉衍生物、制備方法及用途：中國，1827618[P].2006-09-06；[5]金偉平.巴馬汀的制備方法：中國，100999522[P].2007-07-18)。?

發明內容

為了解決已有技術存在的問題，本發明提供一種用具有異喹啉類結構的黃連混合生物總堿制備巴馬汀的方法。通過化學修飾手段直接將具有異喹啉類結構的黃連混合生物總堿中的小檗堿、黃連堿和藥根堿轉化為巴馬汀，不用經過復雜的提取與純化，大大提高了巴馬汀的產量。?

所述的黃連混合生物總堿包括具有共同異喹啉環結構的黃連堿、巴馬汀，小檗堿和藥根堿。所述的黃連混合生物總堿具有相同的異喹啉結構，在2-，3-，9-，10-位上分別被甲氧基，亞甲二氧基，羥基取代，分別稱作黃連堿、藥根堿、小檗堿和巴馬汀。?

黃連混合生物總堿的結構通式(I)如下：?

黃連堿的結構式a如下：?

結構式a是結構式(I)中的R₁+R₂＝-CH₂-，R₃+R₄為-CH₂-；?

藥根堿的結構式b如下：?

結構式b是結構式(I)中的R₁為-H，R₂為-CH₃，R₃為-CH₃，R₄為-CH₃；?

小檗堿結構式c如下：?

結構式c是結構式(I)中的R₁+R₂＝-CH₂-，R₃為-CH₃，R₄為-CH₃；?

巴馬汀結構式d如下：?

結構式為式d是結構式(I)中的R₁、R₂、R₃、R₄均為-CH₃；?

1)四羥基黃連總堿的制備?

四羥基黃連總堿的通式(II)結構如下：?