[發明專利]一種人參三醇的合成方法

有效

• 申請號: 201110293140.9
• 申請日: 2011-10-07
• 公開（公告）號: CN102391074A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 王博
• 申請（專利權）人: 帕潘納(北京)科技有限公司
• 主分類號: C07C33/048
• 分類號: C07C33/048;C07C29/34;C07C33/044;C07C29/36;C07C33/42;C07C27/02
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技術領域

本發明屬于有機化學技術領域，具體涉及一種人參三醇的合成方法。

背景技術

天然多炔醇主要存在于茄科，桔梗科，五加科，海桐花科，木犀花科，檀香科和傘形科等植物中，另外在擔子菌中也有一定的分布。研究表明人參中所含的聚乙炔醇類化合物具有顯著抗炎、抗血小板凝聚、抑制細胞氧化酶、抑制白血病細胞生長，抑制血栓形成的作用，此外這些從五加科中提取出來的聚乙炔醇還具有很強的抗腫瘤活性。人參（Panaxginseng?C.?A.?Meyer.）是五加科（Araliaceae）人參屬（Panax）多年生草本植物，其根是一種珍貴的傳統藥材。一些研究表明人參中含有許多聚乙炔醇類化合物，這些化合物在體外具有顯著的抑制腫瘤生長的作用，抗炎抗血小板凝聚的作用。

1983年，Kitagawa,?I.等人從紅參（ginseng?radix?rubra）中首次分離得到了多炔醇化合物Panaxytriol。1995年Kobayashi,?M.等人通過Mosher酯和波譜學的方法確定其絕對構型為(3R,9R,10R)-十七烷-1-烯-4，6-二炔-3，9，10-三醇。1997年Satoh,?M等人用化學合成的方法確定人參三醇的絕對構型為(3R,9S,10S)。1997年Kobayashi,?M.等人指出了Satoh,?M等人可能存在的錯誤并確定人參三醇的絕對構型為(3R,9R,10R)。1998年Lu,?W等人首次報道了人參三醇的合成方法并再一次確定其構型為(3R,9R,10R)。已有研究表明?Panaxytriol人參三醇在體外具有抗人胃癌細胞(MK-1)，小鼠淋巴瘤細胞(P388D1)，人類乳腺癌細胞(Breast?M25-SF)，等癌細胞的細胞株增生的作用。另外人參三醇在體內具有抑制B16黑色素瘤細胞增生的作用。

由于人參三醇具有潛在的抗癌活性，對于它的研究日益被科學界所重視。但人參中炔醇類化合物含量低，難以大量提取等因素限制了對其的科學研究。一些研究小組報道了幾種合成人參環氧炔醇的化學合成方法，但是這些方法普遍存在著步驟繁瑣、收率低等不足。化學合成人參環氧炔醇的難點在于手性片斷C3的的構建。為了得到該手性炔醇片斷，已報道的合成方法均從天然手性源出發，經過長達十幾步反應獲得。目前最為高效的合成手性炔醇的方法是：不對稱催化末端炔對醛的加成，該合成過程可以一步得到手性模塊。

發明內容

基于上述原因，本公司的科研人員通過長期的研究，為解決此前人參三醇醇的合成路線長和合成產率低的問題，本發明的目的在于提供一種反應步驟少、反應條件溫和、收率高和立體選擇性好的制備人參三醇的方法。

本發明合成路線的特點是將(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇與(4R,5R)-十二烷-1-炔-4,5-二醇發生Cadiot-Chodkiewcz炔炔偶聯反應合成得到目的化合物Panaxy?triol。

其中(4R,5R)-十二烷-1-炔-4,5-二醇可以按照現有技術合成方法得到，也可以按照本發明方法得到：首先以丙炔醇為起始原料，經過親核取代反應、立體選擇性還原、Sharpless不對稱環氧化、高氯酸催化下的立體選擇性開環、碳酸鉀作用下關環、堿性條件下選擇性開環等反應合成中間體(4R,5R)-十二烷-1-炔-4,5-二醇。

其中(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇可以按照現有技術合成方法得到，也可以按照本發明方法得到：以丙烯醛為原料在(S)-1,1'-聯-2-萘酚和四異丙氧基鈦存在下與三甲基硅乙炔反應得到(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-醇，(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-醇用3，5-二硝基苯甲酰氯衍生化后用重結晶的方法制得高光學純度的(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯，然后再經過溴代反應得到(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯，(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯水解可得炔醇片段(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。

本發明通過下述技術方案實現的。

一種合成人參環氧炔醇的方法，以(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇為原料在有機溶劑和金屬催化劑催化下與中間體(4R,5R)-十二烷-1-炔-4,5-二醇反應得到。