[發明專利]一種人參三醇的合成方法

有效

• 申請號: 201110293140.9
• 申請日: 2011-10-07
• 公開（公告）號: CN102391074A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 王博
• 申請（專利權）人: 帕潘納(北京)科技有限公司
• 主分類號: C07C33/048
• 分類號: C07C33/048;C07C29/34;C07C33/044;C07C29/36;C07C33/42;C07C27/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種合成人參三醇的方法，其特征在于：以(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇為原料在有機溶劑和金屬催化劑催化下與中間體(4R,5R)-十二烷-1-炔-4,5-二醇反應得到。

2.根據權利要求1所述的一種合成人參三醇的方法，其中合成方法為：取氯化亞銅、溴化亞銅或氯化鈀，在N₂保護下加入二氯甲烷溶液或氯仿，冷卻至-20℃至20℃，依次加入乙胺、丙胺或正丁胺水溶液，(4R,5R)-十二烷-1-炔-4,5-二醇的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，在加入過程中，同時加入鹽酸羥胺的水溶液，反應1-5h后，用二氯甲烷或氯仿萃取2-5次，有機相合并后，經無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，殘余物經硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=2?:?1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，即得。

3.根據權利要求1或2任一項所述的一種合成人參三醇的方法，其中(4R,5R)-十二烷-1-炔-4,5-二醇的合成方法為：

（1）制備2-癸炔-1-醇

在N₂保護下的反應瓶依次加入四氫呋喃，丙炔醇，六甲基磷酰三胺(HMPA)，將反應液冷卻至-90℃至-60℃，加入正丁基鋰溶液，滴加完畢后，緩慢升溫至-30℃至0℃，攪拌1h至4h，然后加入正溴庚烷，攪拌，升至室溫反應16-24h，反應結束后，加入飽和氯化銨的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有機相合并后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，殘余物經硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5?:?1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得2-癸炔-1-醇；

（2）制備順-2-癸烯-1-醇

取Lindlar催化劑（Pd/BaSO₄，PbAc₂），通入H_2?，加入無水乙醇或乙酸乙酯，加入吡啶或喹啉，加入2-癸炔-1-醇，室溫反應2h至8h，反應結束后，過濾，回收Lindlar催化劑（Pd/BaSO₄，PbAc₂），濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析?，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5?:?1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得順-2-癸烯-1-醇；

（3）制備(2R,3S)-2,3-環氧-1-癸醇

在氮氣保護下的反應瓶中加入活化分子篩或氫化鈣，加入二氯甲烷，在-50℃至-20℃下加入四異丙氧基鈦，D-(-)-酒石酸二異丙酯（DIPT）或D-(-)-酒石酸二乙酯（DET），攪拌10-60min加入叔丁基過氧化氫（TBHP）反應1-5h后加入順-2-癸烯-1-醇，-10℃至?-20℃反應48-96h，反應完畢后加入30%NaOH水溶液，室溫下攪拌到分層，水層用乙醚、乙酸乙酯、或氯仿萃取，合并有機相，無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，濃縮，用柱層析分離，洗脫溶劑為石油醚：乙醚體積比=?2：1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，制得(2R,3S)-2,3-環氧-1-癸醇；

（4）制備(2R,3S)-1-對甲苯磺?；?2,3-環氧癸烷

氮氣保護下向反應瓶中加入二氯甲烷、三乙胺、(2R,3S)-2,3-環氧-1-癸醇，在-10℃至0℃加入對甲苯磺酰氯反應10-14h，反應完畢后加入水，分層，水相用二氯甲烷或氯仿溶劑萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5：1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡得到(2R,3S)-1-對甲苯磺酰基-2,3-環氧癸烷；

（5）制備(2R,3R)-1-對甲苯磺?；?2,3-環氧癸二醇

取(2R,3S)-1-對甲苯磺酰基-2,3-環氧癸烷，加入高氯酸、DMSO（二甲基亞砜）的水溶液，攪拌12-24h，加入水，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取，有機相合并后，用飽和氯化鈉的水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，殘余物經硅膠柱層析分離，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=2：1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(2R,3R)-1-對甲苯磺酰基-2,3-環氧癸二醇；

（6）制備(2R,3R)-1,2-環氧-3-癸醇

取(2R,3R)-1-對甲苯磺?；?2,3-環氧癸二醇，加入無水碳酸鉀或氫化鈉、無水甲醇或四氫呋喃溶液，攪拌4-5h，加入水，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取，有機相合并后，用飽和氯化鈉的水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，殘余物經硅膠柱層析分離，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=2：1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(2R,3R)-1,2-環氧-3-癸醇；

（7）制備(4R,5R)-十二烷-1-炔-4,5-二醇

氮氣保護下向反應瓶中加入四氫呋喃、六甲基磷酰三胺、(2R,3R)-1,2-環氧-3-癸醇，在-10℃至0℃加入摩樂比為1：1為乙炔鋰與乙二胺，反應10-14h，反應完畢后加入水，分層，水相用二氯甲烷或乙醚萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析分離，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=3：1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡得到(4R,5R)-十二烷-1-炔-4,5-二醇。

4.根據權利要求1或2任一項所述的一種合成人參三醇的方法，?其中(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇制備方法為：

（1）制備(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇

在N₂保護下的反應瓶中依次加入無水甲苯、三甲基硅基乙炔，二乙基鋅，回流1h至2h?，冷卻至室溫，加入乙醚，(S)-1,1'-聯-2-萘酚，四異丙氧基鈦，攪拌1h至2h?，加入丙烯醛，繼續反應2h至6?h，加入飽和氯化銨的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有機相合并后，用無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，殘余物經硅膠柱層析?，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5?:?1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇；

（2）制備(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯

向在氮氣保護下的史萊克瓶中加入二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇，三乙胺，冷卻至-10℃?至0℃，緩慢加入3,5-二硝基苯甲酰氯的二氯甲烷、氯仿或四氯化碳溶液，滴加完畢后，繼續攪拌1-4h，反應結束后，加入水，二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5?:?1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯；

（3）制備(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯

取(R)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯，N-溴代丁二酰亞胺，硝酸銀，丙酮，室溫攪拌4-8h，反應結束后，加入水，并用二氯甲烷、氯仿或四氯化碳萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5?:?1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯；

（4）制備(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇

向三口瓶中加入(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3,5二硝基苯甲酸酯，四氫呋喃，室溫下，加入的2mol/L氫氧化鈉、氫氧化鉀水溶液，繼續攪拌0.5h-3h，反應結束后，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱層析，洗脫溶劑為石油醚與乙醚體積比=5?:?1，收集洗脫液，濃縮，回收溶劑至盡，得(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。