[發明專利]一種咪唑-5-羧酸酯的重結晶方法

無效

• 申請號: 201110289695.6
• 申請日: 2011-09-27
• 公開（公告）號: CN103012377A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 安東;郭建輝
• 申請（專利權）人: 江蘇艾力斯生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種咪唑-5-羧酸酯原料藥產品的精制方法。具體地說，就是一種使咪唑-5-羧酸酯原料藥粗品在以乙酸乙酯/正己烷為溶劑體系的重結晶過程中，獲得高純度產品的方法。

背景技術

高血壓是威脅人類健康的重大疾病，尋找高效、低毒的抗高血壓藥物有助于緩解社會壓力和家庭負擔，具有良好的社會效益和經濟利益。

血管緊張素II(Ang?II)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的主要血管收縮激素，它在多種慢性疾病的病理生理學中起著重要的作用，特別是它對血壓調節的作用尤為突出，因而Ang?II受體被認為是一個很好的抗高血壓藥物的研制靶點。

EP0253310公開了一系列咪唑衍生物，美國杜邦公司經研究發現代號為DUP753的化合物有很好的降血壓作用，并于1994年獲得上市批準，成為了第一個非肽類的Ang?II受體拮抗劑抗高血壓藥物，即氯沙坦鉀。它通過選擇性地阻斷血管平滑肌的血管緊張素II對其I型受體的作用而抑制血管收縮，從而達到舒張血管、降低血壓的作用。

氯沙坦鉀在體內的活性代謝物EXP3174比氯沙坦鉀具有更強的降壓作用，但是EXP3174分子結構極性較大，難以通過擴散等被動吸收形式透過細胞膜。US5298519公開了將EXP3174的5位羧基改造為酯基的一系列衍生物，著重研究了化合物HN-65021，并公開了HN-65021通過口服途徑給藥的降血壓試驗結果，它的降壓活性與氯沙坦鉀類似(British?Journal?of?Clinical?Pharmacology，40.1995，591)。

CN200680000397公開了一類咪唑-5-羧酸衍生物，化合物8具有良好的降血壓作用，其化學名稱為2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-聯苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰氧基]甲酯，化學結構式如下：

發明內容

本發明提供了一種化合物I原料藥產品的重結晶方法，

包括：

a.將化合物I粗品加入乙酸乙酯，升溫至60-90℃，固體完全溶解，得到溶液；

b.緩慢加入正己烷，自然降至室溫，靜置0.5-1h，有白色細針狀結晶產物析出，過濾，濾餅。

在上述步驟a中，化合物I粗品在乙酸乙酯中的濃度為0.1g/ml～1g/ml，優選0.1g/ml～0.5g/ml；反應溫度較佳的為60℃～70℃，優選60℃～65℃。

在上述步驟b中，化合物I粗品在正己烷中的濃度為0.1g/ml～1g/ml，優選0.1g/ml～0.5g/ml。

本發明結晶方法無需加入晶種，操作簡便，收率高。

具體實施方式

參照CN200680000397描述方法，獲得化合物I粗品25.58g(純度為95.5％)，加入乙酸乙酯185ml，升溫至60℃，固體完全溶解，再攪拌30min。緩慢加入75ml正己烷，自然降溫，有白色細針狀結晶產物析出，過濾，濾餅再以乙酸乙酯/正己烷體系結晶一次，結晶產物烘干后得到白色細針狀固體18.62g，收率72.5％，Mp157.6～158.1℃。HPLC歸一化法檢測其純度為99.7％。