[發明專利]一種噻唑類化合物的制備方法

無效

• 申請號: 201110288682.7
• 申請日: 2011-09-23
• 公開（公告）號: CN103012310A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 姜碧波;黃成軍;何建勛
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;C07D277/24
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種噻唑類化合物(4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及4-烷基-5-甲酰基噻唑)的制備方法。?

背景技術

4-甲基-5-甲酰基噻唑是合成第三代頭孢類抗菌藥物頭孢托侖酯(cefditoren?pivoxil)的重要側鏈，它們的分子結構如下式IV化合物、式V化合物。頭孢托侖酯由明治制果公司研制，于1994年以Meiact的商品名在日本上市。頭孢托侖酯對革蘭陽性菌及革蘭陰性菌具有廣泛抗菌譜。該專利2004年到期，在中國沒有行政保護。?

日本文獻Chemical?and?Pharmaceutical?Bulletin；vol.39；nb.9；(1991)；p.2433-2436報道了頭孢托侖酯的全合成方法，但其中直接將4-甲基-5-甲酰基噻唑作為原料用于反應中。?

文獻Journal?of?Organic?Chemistry；vol.25；(1960)；p.1336-1342報道了一種合成4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑的合成方法。該方法用硫代甲酰胺(式VI)與2-氯乙酰乙酸乙酯(式VII)縮合生成2-巰基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑(式VIII)，然后用雙氧水氧化脫去2位上的巰基得4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑。上述方法因原料硫代甲酰胺價格昂貴，易分解且分解產物氰化氫毒性高而受管制，導致生產成本高而不適合工業化生產。其反應如下式所示：?

美國專利US?6,277,871B1公開了一種4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑的合成方法，該方法按照常規的重氮化脫氨基反應，首先將2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于濃硫酸中，然后滴加亞硝酸鈉水溶液，使2-氨基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑形成硫酸重氮鹽，然后滴加50％(wt)H₃PO₂水溶液，生成大量泡沫狀物，反應完成后用磷酸鉀水溶液調節水溶液體系pH至4～5，后用乙酸乙酯萃取，濃縮后減壓蒸餾得到產物4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑。上述方法因重氮鹽脫氨基過程中產生大量氣泡，反應體系過大導致后處理繁瑣，且反應在水溶液中進行，易生成2-羥基-4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑(式IX)或聚合產物導致4-甲基-5-乙氧甲酰基噻唑產率降低，導致本法亦不適合工業化生產。?

有鑒于此，就需要發展一種操作簡便、反應摩爾體積較小、后處理簡單、產率較高、成本低且易于工業化生產的4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及4-烷基-5-甲酰基噻唑的制備方法。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于：為了克服現有制備4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑的反應中，反應摩爾體積過大，副產物多，產率較低，后處理復雜，原料價格昂貴導致的成品價格高，不利于工業化生產和環境保護的缺陷，提供了一種4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及4-烷基-5-甲酰基噻唑的制備方法。該方法反應條件溫和，操作簡便，副產物較少，反應摩爾體積較小，后處理簡單，溶劑用量節約，適合于工業化生產并對環境友好；并能制得高產率、高純度的4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑及頭孢托侖酯關鍵中間體4-甲基-5-甲酰基噻唑。?

本發明提供了一種如式II所示的噻唑類化合物(4-烷基-5-烷氧甲酰基噻唑)的制備方法，其包括下列步驟：反應溫度為30～80℃，在無水極性溶劑中，以亞硝酸烷基酯R₃NO₂為重氮化試劑，將式I化合物進行重氮化去氨基反應，生成式II化合物；其中，R₁為氫或C₁～C₃的直鏈或支鏈烷基，R₂為甲基、乙基、正丙基或異丙基，R₃為C₂～C₈的直鏈或支鏈烷基；所述的無水極性溶劑為無水N，N-二甲基甲酰胺，無水N，N-二甲基乙酰胺，無水乙腈，無水四氫呋喃，無水二氧六環和無水1，1，3，3-四甲基脲中的一種或多種。?