[發明專利]手性聯苯環辛二烯木脂素類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201110287516.5
• 申請日: 2011-09-26
• 公開（公告）號: CN102391079A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 王利敏;陳彤;常俊標;程森祥
• 申請（專利權）人: 河南省科學院高新技術研究中心
• 主分類號: C07C43/21
• 分類號: C07C43/21;C07C41/18
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 田小伍

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種手性聯苯環辛二烯木脂素類化合物的合成方法。?

背景技術????

五味子中的木脂素成分具有降酶保肝、保護中樞神經系統、抗HIV、抗HBV、抗腫瘤等多種生物活性。現代藥理研究表明，聯苯環辛二烯木脂素類化合物是五味子中的主要生物活性成分，五味子特有的生物活性及骨架結構一直在激發人們探索其有效的合成方法，或以其為先導，設計、合成新的同類化合物。研究發現，天然聯苯環辛二烯化合物的聯苯結構均具有特定的手性構型，其構型對其活性極其關鍵。

目前，人們對聯苯環辛二烯化合物的合成也展開了廣泛的研究。為了得到特定構型的聯苯環辛二烯化合物，軸手性中心的構建是合成的關鍵。通常利用手性輔助基團，手性催化劑差向選擇性反應等，并通過分子間或分子內偶合來形成軸手性，進而再進一步反應得到目標化合物。但是，上述方法普遍存在所選用的手性試劑大多比較昂貴、反應條件過于苛刻等缺陷，不適合規模化生產。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種相對簡便的手性聯苯環辛二烯木脂素類化合物的制備方法。?

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：?

一種手性聯苯環辛二烯木脂素類化合物的制備方法，其包括如下步驟：

（1）以化合物a為原料，二氯甲烷或三氯甲烷為溶劑，在二氯亞砜作用下，加熱回流5－10h，蒸除溶劑后得到產物b，其中二氯亞砜與化合物a的摩爾比為2-15:1；化合物a的結構式中R₁=R₂=R₃=R₄=Me，或者R₁=R₂=Me、R₃+R₄=CH₂，或者?R₁+R₂=?R₃+R₄=CH₂；

（2）將產物b溶于二氯甲烷中（二氯甲烷的作用在于作為溶劑以溶解產物，下同），然后在冰浴條件下將其加入到含有三乙胺和手性氨基醇的二氯甲烷溶液中，加完后室溫反應2－15h，反應產物轉入水中，經萃取、洗滌、干燥和濃縮得產物c；其中三乙胺與產物b的摩爾比為2-5:1，手性氨基醇與產物b的摩爾比為2-4:1；

（3）將產物c溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后在冰浴條件下加入溶有對甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，加完后室溫反應10－30h，反應產物經洗滌、干燥和濃縮純化得產物d；其中三乙胺與產物c的摩爾比為2-5:1，4-二甲氨基吡啶與產物c的摩爾比為0.01-0.05:1，對甲苯磺酰氯與產物c的摩爾比為2-4:1；

（4）將產物d溶于二甲基甲酰胺（DMF）中，加入與產物d等摩爾比的碘化亞銅，惰性氣體保護下，加熱回流50-65h（溫度150－160℃），然后蒸除DMF，冷卻至室溫用二氯甲烷萃取，萃取液經洗滌、干燥和濃縮純化得產物e；?

（5）?將產物e溶于四氫呋喃，加入無水硫酸鈉、水和三氟乙酸，室溫反應2－10h，反應產物經干燥、濃縮得到產物f；其中無水硫酸鈉和水與產物e的摩爾比均為10-50:1，三氟乙酸與產物e的摩爾比為2-4:1；

（6）將產物f溶于二氯甲烷中，加入醋酐和吡啶后室溫反應15－25h，然后加入甲醇或乙醇反應0.5-10h（用來和過量的醋酐反應），反應產物經洗滌、干燥和濃縮得產物g；其中醋酐與產物f的摩爾比為2-20:1，吡啶與產物f的摩爾比為5-40:1，甲醇或乙醇與醋酐摩爾比為1-4:1；

（7）將產物g溶于THF中，于-10－0℃加入氫化鋁鋰并反應5－8h，然后加入過量乙酸乙酯使剩余的氫化鋁鋰反應完全（至不再產生氣泡即可），反應產物用二氯甲烷提取后，經洗滌、干燥和濃縮純化后得產物h；其中氫化鋁鋰與產物g的摩爾比為1-10:1；

（8）將產物h溶于二氯甲烷中，冰浴條件下加入三溴化磷并反應1h，然后室溫繼續反應5－10h，反應產物分離出有機層，經水洗、干燥和濃縮得產物i；其中三溴化磷與產物h的摩爾比為1-3:1；