[發明專利]手性聯苯環辛二烯木脂素類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201110287516.5
• 申請日: 2011-09-26
• 公開（公告）號: CN102391079A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 王利敏;陳彤;常俊標;程森祥
• 申請（專利權）人: 河南省科學院高新技術研究中心
• 主分類號: C07C43/21
• 分類號: C07C43/21;C07C41/18
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 田小伍

1.一種手性聯苯環辛二烯木脂素類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）以化合物a為原料，二氯甲烷或三氯甲烷為溶劑，在二氯亞砜作用下，加熱回流5－10h，蒸除溶劑后得到產物b，其中二氯亞砜與化合物a的摩爾比為2-15:1；化合物a的結構式中R₁=R₂=R₃=R₄=Me或R₁=R₂=Me、R₃+R₄=CH₂或?R₁+R₂=?R₃+R₄=CH₂；

（2）將產物b溶于二氯甲烷中，然后在冰浴條件下將其加入到含有三乙胺和手性氨基醇的

二氯甲烷溶液中，加完后室溫反應2－15h，反應產物轉入水中，經萃取、洗滌、干燥和濃縮得產物c；其中三乙胺與產物b的摩爾比為2-5:1，手性氨基醇與產物b的摩爾比為2-4:1；

（3）將產物c溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后在冰浴條件下加入溶有對甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，加完后室溫反應10－30h，反應產物經洗滌、干燥和濃縮純化得產物d；其中三乙胺與產物c的摩爾比為2-5:1，4-二甲氨基吡啶與產物c的摩爾比為0.01-0.05:1，對甲苯磺酰氯與產物c的摩爾比為2-4:1；

（4）將產物d溶于DMF中，加入與產物d等摩爾比的碘化亞銅，惰性氣體保護下，加熱回流50-65h，然后蒸除DMF，冷卻至室溫用二氯甲烷萃取，萃取液經洗滌、干燥和濃縮純化得產物e；?

（5）?將產物e溶于四氫呋喃，加入無水硫酸鈉、水和三氟乙酸，室溫反應2－10h，反應產物經干燥、濃縮得到產物f；其中無水硫酸鈉和水與產物e的摩爾比均為10-50:1，三氟乙酸與產物e的摩爾比為2-4:1；

（6）將產物f溶于二氯甲烷中，加入醋酐和吡啶后室溫反應15－25h，然后加入甲醇或乙醇反應0.5-10h，反應產物經洗滌、干燥和濃縮得產物g；其中醋酐與產物f的摩爾比為2-20:1，吡啶與產物f的摩爾比為5-40:1，甲醇或乙醇與醋酐摩爾比為1-4:1；

（7）將產物g溶于THF中，于-10－0℃加入氫化鋁鋰并反應5－8h，然后加入過量乙酸乙酯使剩余的氫化鋁鋰反應完全，反應產物用二氯甲烷提取后，經洗滌、干燥和濃縮純化后得產物h；其中氫化鋁鋰與產物g的摩爾比為1-10:1；

（8）將產物h溶于二氯甲烷中，冰浴條件下加入三溴化磷并反應1h，然后室溫繼續反應5－10h，反應產物分離出有機層，經水洗、干燥和濃縮得產物i；其中三溴化磷與產物h的摩爾比為1-3:1；

（9）惰性氣體保護條件下在反應瓶中加入THF和二異丙基胺，然后在冰浴條件下加入正丁基鋰反應20－40min，接著將反應瓶于-100－-40℃放置1－2h?后加入丁二酸二甲酯或丁二酸二乙酯反應1－2h，再加入溶有產物i的THF溶液反應1－3h，然后于室溫反應1－5h，反應產物經萃取、洗滌、干燥和濃縮純化得產物j；其中二異丙基胺與產物i的摩爾比為2-5:1，正丁基鋰與二異丙基胺的添加量相同，丁二酸二甲酯或丁二酸二乙酯與產物i的摩爾比1:1；

（10）將產物j溶于四氫呋喃中，于-10－0℃加入氫化鋁鋰并反應0.5－10h，然后加入過量乙酸乙酯使剩余的氫化鋁鋰反應完全，反應產物用二氯甲烷提取后，經洗滌、干燥和濃縮純化后得產物k；其中氫化鋁鋰與產物j的摩爾比為1-10:1；

（11）將產物k溶于無水吡啶中，冰浴條件下加入對甲苯磺酰氯反應10－15h，反應產物經洗滌、萃取、干燥和濃縮后得到化合物l；其中對甲苯磺酰氯與產物k的摩爾比為2-10:1；

（12）將硼氫化鈉和產物l溶于二甲亞砜中室溫反應1h，然后升溫至40－50℃反應5－8h，冷卻至室溫轉入冰水混合物中，經乙酸乙酯萃取、干燥和濃縮純化得到目標產物手性聯苯環辛二烯木脂素類化合物m₁或m₂；其中硼氫化鈉與產物l的摩爾比為2-10:1；具體的合成路線如下：

?

?。

2.如權利要求1所述手性聯苯環辛二烯木脂素類化合物的制備方法，其特征在于，步驟（2）中所述的手性氨基醇包括L-氨基丙醇、L-纈氨醇、R-氨基丙醇或R-纈氨醇。