[發明專利]一種對熱穩定的青蒿固體分散組合物及制備方法

無效

• 申請號: 201110286941.2
• 申請日: 2011-09-26
• 公開（公告）號: CN103006564A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 王海嶼;張濤;張林枝;樊斌
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司;桂林南藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/366;A61K31/357;A61K45/00;A61K47/20;A61K47/18;A61P33/06
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種對熱穩定的青蒿固體分散組合物及制備方法，所述的固體分散組合物包含有至少一種有效量的青蒿衍生物、抗氧劑、固體分散材料，其中抗氧劑為硫脲。本發明的固體分散組合物，對熱穩定性明顯提高，30度條件下可保存12個月以上。

背景技術

瘧疾作為最兇險疾病之一仍在全球（尤其在熱帶地區）廣泛流行，威脅人類的健康，形勢嚴峻。隨著抗藥性的加劇和人類生存環境的變化，瘧疾目前的流行形勢比30年前還要嚴重，涉及的國家有100多個，30億人口，每年臨床診斷病例達5億人次；其中90%發生在非洲，約7%發生在印度、巴西、斯里蘭卡、東南亞、哥倫比亞和所羅門群島，死亡人數超過100萬，絕大多數是非洲5歲以下的兒童；瘧疾嚴重威脅著發展中國家的經濟發展。

青蒿素類藥物作用強，快速產生療效（快速減少原蟲體，緩解癥狀），有效抗多重抗藥性的惡性瘧疾，對病人有較好耐受，有效減少配子體的攜帶（有效地降低瘧原蟲的耐藥性）。這類藥物從發現至今沒有瘧原蟲產生耐藥性。WHO推薦使用青蒿素藥物與其他類藥物聯合治療瘧疾，簡稱ACT療法，作為一線抗瘧藥。

青蒿類藥物即青蒿衍生物包括：青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、蒿醚林酸。其化學結構如下：

青蒿類藥物大多對熱不穩定，因其分子結構中都含有的過氧橋鍵，高溫下易斷裂。Frans?Herwig?Jansen等（The?pharmaceutical?death-ride?of?dihydroartemisinin?Jansen?Malaria?Journal?2010,?9:212）報道市售雙氫青蒿素哌喹片最初含量測定為99.2%，在40℃相對濕度75%條件下放置一個月含量下降到88.6%，Richard?K.Haynes等（Artesunate?and?Dihydroartemisinin?(DHA):UnusualDecomposition?Products?Formed?under?Mild?Conditions?and?Comments?on?the?Fitness?of?DHA?as?an?Antimalarial?Drug??ChemMedChem?2007,?2,?1448?–?1463）也報道了在非洲銷售的來自歐洲、印度或者中國的雙氫青蒿素片中的藥用活性物含量遠遠低于說明書劑量，僅有78%也報道了在非洲銷售的來自歐洲、印度或者中國的雙氫青蒿素片中的藥用活性物含量遠遠低于說明書劑量，僅有78%。雙氫青蒿素片或復方片劑說明書的貯藏條件都寫明需在陰涼干燥處保存，給雙氫青蒿素片或其復方片的使用及貯藏帶來不便。為保證青蒿類藥物的有效性，需一種對熱較為穩定的，在較高的溫度下，一定時間內，有關物質及含量等各項指標均勻符合國家藥典的青蒿制劑，特別是雙氫青蒿素制劑。

等（Improvement?of?the?dissolution?rate?of?artemisinin????????????????????????????????????????????????by?means?of?supercritical?fluid?technology?and?solid?dispersions?，International?Journal?of?Pharmaceutics?，Volume?254,?Issue?2,?26?March?2003,?Pages?173-181）公開了一種青蒿素的固體分散劑。經研究發現其青蒿素的穩定性也不太好，因此，需要一種更穩定，更適合較熱非洲的環境儲存的青蒿素衍生物組合物。

本發明人在進行了大量實驗后，發現將青蒿素或其衍生物如雙氫青蒿素制成固體分散體并添加一定量的抗氧劑后，對熱穩定性明顯提高，特別是加入抗氧劑硫脲后更明顯。加速實驗（溫度：30⁰C，濕度：75%）12個月，各項指標符合中國藥典要求。本發明的青蒿固體分散制劑，穩定性好，其制備方法簡單，可操作性強，易于大生產。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種對熱穩定的固體分散組合物，該組合物含有至少一種有效量的青蒿衍生物、抗氧劑硫脲、固體分散輔料。

本發明的固體分散組合物，其中，青蒿衍生物與固體分散輔料的比例為1：0.5~1:10，優選1：1-1：10。

本發明的固體分散組合物，雙氫青蒿素與固體分散輔料的比例為1：0.5~1:10，優選1：1-1：10。