[發(fā)明專利]一種琥珀酸單乙酯酰氯的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110286718.8
• 申請日: 2011-09-23
• 公開（公告）號: CN102320968A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡林松;王志剛;李小林;阮長友;張興江;王勇超
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北美凱化工有限公司
• 主分類號: C07C69/63
• 分類號: C07C69/63;C07C67/313
• 代理公司: 武漢華旭知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 42214
• 代理人: 劉榮;周宗貴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體涉及一種琥珀酸單乙酯酰氯的制備方法。

背景技術(shù)

琥珀酸單乙酯酰氯為淡黃色或無色透明液體，別名丁二酸單乙酯酰氯，是一種醫(yī)藥中間體，主要用于生產(chǎn)琥乙紅霉素、琥珀酸類等產(chǎn)品，還用于生產(chǎn)國家二類新藥地紅霉素及甲狀腺元進藥甲硫咪唑、甲氧嘧喧、甲元平藥物等，也可用于生產(chǎn)農(nóng)藥。

目前琥珀酸單乙酯酰氯工業(yè)化生產(chǎn)有兩種方法：

第一種方法是，以無水乙醇作為反應(yīng)物兼作溶劑，丁二酸酐與無水乙醇進行酯化反應(yīng)后，再與氯化亞砜進行酰化反應(yīng)。由于無水乙醇既作反應(yīng)物又作為溶劑，其用量必須大于反應(yīng)量，因此該工藝的最大缺點是整個反應(yīng)過程中，過量的無水乙醇導(dǎo)致丁二酸酐在醇解時生成大量的副產(chǎn)物丁二酸二乙酯，分離困難。

第二種方法是，以環(huán)己烷為溶劑，丁二酸酐與無水乙醇進行酯化反應(yīng)后，再采用N，N-二乙基甲酰胺為催化劑，與氯化亞砜進行?；磻?yīng)。此工藝最大缺點是生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品收率低。

以上兩種方法都存在產(chǎn)品純度不高、二氯亞砜及氯元素含量過高、質(zhì)量不穩(wěn)定等缺點，不能滿足國外客戶要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術(shù)之不足，提供一種制備琥珀酸單乙酯酰氯的方法，該方法有效提高了原料利用率和產(chǎn)品收率，操作簡便，產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定。

實現(xiàn)本發(fā)明的目的所采用的技術(shù)方案是：

一種琥珀酸單乙酯酰氯的制備方法，該方法具體為：向反應(yīng)容器中首次加入無水乙醇，在攪拌下向其中加入丁二酸酐，繼續(xù)攪拌，升溫至75～78℃并保溫進行酯化反應(yīng)，反應(yīng)20～40分鐘后，另取無水乙醇滴加至反應(yīng)體系中，在溫度為75～78℃條件下繼續(xù)進行酯化反應(yīng)，滴加的無水乙醇與首次加入的無水乙醇的質(zhì)量比為0.9～1.1∶1.2～1.3，滴加速度為19～21kg/h，兩次無水乙醇的總量與丁二酸酐的質(zhì)量比為0.5～0.6∶0.9～1.1，滴加完畢，再于75～78℃回流保溫進行酯化反應(yīng)80～100分鐘，即得琥珀酸單乙酯；向琥珀酸單乙酯中加入2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙烷羧酰氯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙烷羧酰氯與丁二酸酐的質(zhì)量比為0.02～0.03∶0.9～11，滴加氯化亞砜開始酰化反應(yīng)，氯化亞砜與丁二酸酐的質(zhì)量比為1.75～2.0∶0.9～11，滴加速度為99～101kg/h，滴加完氯化亞砜后，升溫至58～62℃并保溫繼續(xù)進行?；磻?yīng)110～130分鐘，得到琥珀酸單乙酯酰氯粗品，對粗品進行提純，得到琥珀酸單乙酯酰氯。

上述制備方法中，攪拌速度為78～87r/m。

上述對琥珀酸單乙酯酰氯粗品進行提純采用的具體方法為：將琥珀酸單乙酯酰氯粗品在真空度大于300pa條件下進行減壓蒸餾，收集頂溫為92～96℃的餾分，即得到琥珀酸單乙酯酰氯。

上述制備方法的最佳工藝條件為：丁二酸酐、2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙烷羧酰氯、兩次無水乙醇的總量以及氯化亞砜的投料質(zhì)量比為80∶2∶45∶150，升溫至75～78℃并回流保溫繼續(xù)進行酯化反應(yīng)的時間為90分鐘，酯化反應(yīng)的總時間為240分鐘，滴加完氯化亞砜后，升溫至60℃并保溫繼續(xù)進行?；磻?yīng)的時間為120分鐘，?；磻?yīng)的總時間為300分鐘。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點是：

1.本發(fā)明方法改進了無水乙醇的投料方式，采用“一次投料，二次滴加”的方式投料，即第一次投入一定量的無水乙醇，在后續(xù)反應(yīng)中以一定速率滴加剩余無水乙醇至反應(yīng)液中，反應(yīng)過程中無水乙醇的量始終保持一定比例的不足，從而使反應(yīng)無副產(chǎn)物丁二酸二乙酯生成。

2.本發(fā)明方法的酯化反應(yīng)不使用第三者溶劑，通過“一次投料，二次滴加”的方式采用反應(yīng)量的無水乙醇即可，無需過量，節(jié)約了大量溶劑成本，同時省去了溶劑分離回收工序。

3.現(xiàn)有技術(shù)的酰化反應(yīng)采用N，N-二乙基甲酰胺為催化劑，只對提高反應(yīng)速率有一定作用，對提高產(chǎn)品收率和純度則作用不明顯。本發(fā)明方法的?；磻?yīng)選用2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙烷羧酰氯為催化劑，在更快地提高反應(yīng)速率的同時，也除去了?；褐袣埓娴纳倭看己退?，并促使?；磻?yīng)向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)化，有效地提高了原料的利用率和產(chǎn)品的純度，且質(zhì)量穩(wěn)定。

4.采用本發(fā)明工藝制備琥珀酸單乙酯酰氯，產(chǎn)品收率達83％以上，純度達98％以上。

附圖說明

圖1為實施例1制備的琥珀酸單乙酯酰氯的紅外圖譜。

圖2為琥珀酸單乙酯酰氯標準品的紅外圖譜。

具體實施方式