[發明專利]一種合成咔唑類生物堿Siamenol的制備方法

有效

• 申請號: 201110283659.9
• 申請日: 2011-09-22
• 公開（公告）號: CN102382038A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 麻生明;孔望清;傅春玲;仇友愛
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 唐銀益

技術領域

本發明涉及一種合成咔唑生物堿的方法，具體地說，是一種以吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯為原料，高效合成了咔唑生物堿Siamenol的制備方法。

背景技術

咔唑類化合物以多種形式廣泛存在于自然界中。咔唑也是一些藥物的基本骨架，由于咔唑生物堿優越的、廣譜的生物活性，引起藥物化學工作者的極大關注。開發結構新穎的人工合成的咔唑類化合物倍受青睞，已成為研發咔唑類藥物重要的新方向。

Boyd等從原產于我國臺灣的植物九里香中提取到一種新的咔唑生物堿Siamenol，生物學測試發現其具有很好的抗HIV活性(EC₅₀＝2.6μg/mL)。

本專利合成了咔唑生物堿Siamenol，具有較高的區域選擇性，原料也相對環保，價格低廉。

發明內容

本發明的目的就是針對現有技術的不足之處，提供一種高效合成天然咔唑類生物堿Siamenol的方法。

本發明的具體制備方案如下：

本發明是一種合成咔唑類生物堿Siamenol的制備方法，具體制備方法如下：

以1-芐基-5-甲基-2-吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯為原料，首先，正丁基鋰攫取聯烯醚甲氧基旁的烯氫，形成相應的鋰試劑再與吲哚-2-羰醛反應，得到吲哚取代的聯烯醇，在二氯化鉑的催化下，吲哚取代的聯烯醇可以發生環化反應，但僅以61％的產率得到相應的咔唑，當換用一氯化金作為催化劑時，咔唑的產率可以提高到81％；N-溴代丁二酰亞胺對咔唑3位發生親電進攻，選擇性的以88％的產率得到3位溴代咔唑，以叔丁醇鉀做堿，以二甲基亞砜為溶劑，在氧氣的作用下，以80％的產率得到脫芐基的產物，然后在三溴化硼作用下，以90％的產率得到脫甲基的產物，用乙酸酐保護羥基，與頻哪醇硼酸酯發生偶聯，然后向反應體系中加入甲醇進行水解，一鍋法以65％的產率得到最終的咔唑生物堿siamenol；

合成反應式如下：

本發明所述的Siamenol的制備方法包括如下步驟：

(1)、以1-芐基-5-甲基-2-吲哚醛1a和甲氧基-1，2-丙二烯為原料：-40℃下，在反應瓶中加入甲氧基-1，2-丙二烯，四氫呋喃，然后在-40℃下滴加n-BuLi(5分鐘滴完)，反應30分鐘后；-40℃下滴加1-芐基-5-甲基-2-吲哚醛1a和四氫呋喃溶液(15分鐘滴完)，然后繼續反應1小時。回至室溫后，滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙醚萃取，無水碳酸鉀干燥，濃縮得液體產物聯烯醇1b，所述甲氧基-1，2-丙二烯對1-芐基-5-甲基-2-吲哚醛的摩爾比為1.25∶1，甲氧基-1，2-丙二烯對n-BuLi的摩爾比為1∶1，四氫呋喃和1-芐基-5-甲基-2-吲哚醛的體積摩爾比為6∶1；

(2)、PtCl₂(5mol％)，聯烯醇1b和甲苯，室溫反應24h后，濃縮得到產物9-芐基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c，或者AuCl(5mol％)，聯烯醇1b和甲苯室溫反應3h，濃縮得到產物9-芐基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c，甲苯和聯烯醇1b的體積摩爾比為10∶1；

(3)、9-芐基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c，N-溴代丁二酰亞胺和四氯化碳(3mL)，在60℃下反應30分鐘得到9-芐基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑1d，N-溴代丁二酰亞胺和9-芐基-6-甲基-2-甲氧基咔唑1c的摩爾比為1.1∶1；

(4)、9-芐基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑1d、叔丁醇鉀和二甲基亞砜，在氧氣氛下室溫反應5h得到3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑1e，叔丁醇鉀和9-芐基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑1d的摩爾比為10∶1；

(5)、3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑1e和二氯甲烷(3mL)，-78℃滴加三溴化硼，5分鐘加完，反應25分鐘，升至室溫反應18.5小時，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，乙酸乙酯稀釋，分液，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過柱得到2-羥基-3-溴-6-甲基咔唑1f，三溴化硼和3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑1e的摩爾比為2∶1；

(6)、氮氣保護下，加入2-羥基-3-溴-6-甲基咔唑1f，4-二甲氨基吡啶，乙醚，乙酸酐和三乙胺，常溫下反應11小時，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮干過柱得到得液體產物2-乙酰氧基-9-乙酰基-3-溴-6-甲基咔唑1g，乙酸酐和2-羥基-3-溴-6-甲基咔唑1f的摩爾比為2∶1，4-二甲氨基吡啶和2-羥基-3-溴-6-甲基咔唑1f的摩爾比為1∶5；