[發明專利]3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯的工業化制備方法

無效

• 申請號: 201110282779.7
• 申請日: 2011-09-22
• 公開（公告）號: CN103012451A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 彭桂生;李忠波;徐同玉;陳晶;郭勁松;于慶;陳民章;唐蘇翰
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司;上海合全藥業有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯制備方法。但是到目前為止并沒有有效的制備這一產品的工業工業化制備方法。

背景技術

目前為止，關于3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯的制備與純化的文獻報道很少，僅有一篇文獻報道，里面介紹了兩種方法。

方法一：以5-溴煙酸乙酯和頻哪醇硼酸酯為起始原料，3%?mol?PdCl₂（dppf）做催化劑，在80?^oC反應，反應完后有機溶劑萃取得到產品（Ref:?Synthetic?communications，38：2775-2781，2008）。如下所示：

文獻合成路線1：

這條合成路線不適于工業規模批量生產，原因如下：該方法反應轉化率低（~45%），后處理后，有機溶劑提取到的產品只占很少部分，大部分都是雜質。

方法二：以5-溴煙酸乙酯和頻哪醇硼酸酯為起始原料，Pd₂（dba）₃/P（Cy）₃做催化劑，在N，N-二甲基甲酰胺中80?^oC反應16~18?小時，反應完后蒸餾將大部分DMF蒸干，用乙醚做提取溶劑，分別用正己烷，丙酮兩次重結晶得到最終產品3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯（Ref:?Synthetic?communications，38：2775-2781，2008）。如下所示：

文獻合成路線2：

這條合成路線，反應條件溫和，反應轉化率高（~83%），易于開發成為規模生產的工藝。但是文獻報道的后處理方法和重結晶純化工藝復雜，收率低（~30%），不適合工業化生產，因此，優化后處理和純化工藝，提高產品純度和收率就成為本發明需要解決的關鍵問題。

發明內容

本發明目的在于提供一種有效制備3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯的工業化制備方法，解決了現有3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯工藝結晶條件復雜，產率低（文獻報道：~30%），及用風險性高的溶劑乙醚作提取溶劑而無法規模化生產的問題。?

本發明的技術方案：一種工藝簡單，高收率3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯的工業化制備方法，包括以下步驟：以5-溴煙酸乙酯和頻哪醇硼酸酯為原料，通過鈴木偶聯反應（Suzuki?Reaction）得到3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯粗品。然后進入后處理純化步驟，所述后處理純化方法為反應液通過硅藻土過濾，濾液中加入水和甲基叔丁基醚，靜置分層，水層用甲基叔丁基醚提取一次，合并有機相，有機相用食鹽水和水各洗一次。濃縮有機相，正庚烷置換甲基叔丁基醚，濃縮液的體積為有機相體積的1/4~1/2，濃縮液在0~10?^oC析晶4~6h得到固體。過濾，干燥得到目標產物3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯。

本發明的具體合成工藝路線如下：

所述的鈴木偶聯反應：將原料頻哪醇硼酸酯、Pd₂(dba)₃、P(Cy)₃、醋酸鉀和DMF加入反應瓶中，反應液用氮氣鼓泡0.5h，溶液升溫到75~80^oC；將原料5-溴煙酸乙酯溶解在DMF中，原料溶液氮氣鼓泡0.5h后，滴加到反應液中，控制滴加溫度75~80^oC。滴加完后，在?80~85^oC反應6~10h，反應結束后降溫至15~35^oC。?

本發明的有益效果：本發明的最大優勢是優化了后處理工藝，硅藻土過濾后，甲基叔丁基醚提取產品，然后用甲基叔丁基醚和正庚烷做結晶溶劑，降溫至0~10?^oC析晶得到高純度最終產物，收率約為62.0%。避免了原始工藝通過正己烷，丙酮兩次重結晶導致產率低，用乙醚作提取溶劑工業化生產風險高的缺點。該工藝流程原料便宜，易于操作，所需生產時間較短，提高了產率，降低了生產成本和風險；既適合實驗室小批量制備，又適合進行大規模工業化生產。

具體實施方式

下述實施方式更好地說明本發明內容，但本發明不局限于下述實例。

實施例1

3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯