[發明專利]一種鹽酸帕羅西汀化合物及其制法

有效

• 申請號: 201110281234.4
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN102285973A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 廖愛國
• 申請（專利權）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種高純度的鹽酸帕羅西汀化合物以及制法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

鹽酸帕羅西汀(Paroxetine?Hydrochloride)，化學名稱為(3s)反式-3-[(1，3-苯并二惡茂-5-基氧(基))甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽，分子式C₁₉H₂₀FNO₃·HCl·1/2H₂O，結構式：

鹽酸帕羅西汀(paroxetinehydroehloride)為強力、高效選擇中樞神經5-HT再攝取抑制劑，通過抑制5-HT主動轉運，增高突觸間隙5-HT濃度，加強5-HT能神經傳導而發揮抗抑郁作用，對去甲腎上腺素和多巴胺再攝取的影響極小。它和毒葷堿受體、α-腎上腺素受體、β-腎上腺素受體、多巴胺D₂受體、組胺H₁受體、5-HT₂受體幾乎沒有親和性，因此中樞和植物神經系統的不良反應較少，可用于各種類型的抑郁癥，起效快、耐受性好。

鹽酸帕羅西汀的合成以(±)-trans-(4-氟苯基)-3-羥甲基-1-甲基哌啶為原料，經手性拆分得到(-)-異構體，與對甲苯磺酰氯和芝麻酚反應合成N-甲基帕羅西汀，然后使氯甲酸苯酯(ClCOOPh)與N-甲基帕羅西汀反應，在N上引入苯氧甲酞基，然后將其水解脫除合成鹽酸帕羅西汀。

WO00/32591、WO00/32592和WO00/32595分別描述了在超聲波作用下或加入特定添加劑情況下，以丙酮及異丙醇作為溶劑，由半水鹽酸帕羅西汀制備無水鹽酸帕羅西汀A晶型的方法。但超聲波的運用增加了操作難度和運行成本，結晶過程中添加劑的加入也將影響最終產品的質量。

現有方法雖然能夠有效制備鹽酸帕羅西汀，但目標產物的純度不高，顏色差，含量低，影響了其制劑的質量效果。所提供的產物處理或純化方法是有機化學合成中的常規方法，純度提高有限。

發明內容

為了克服上述現有技術的缺陷，特別是克服現有技術制備的鹽酸帕羅西汀純度低的缺陷，本發明提供了一種高純度鹽酸帕羅西汀化合物的制法。

本發明提供的精制方法所針對的鹽酸帕羅西汀是目前已知的合成方法所制得的鹽酸帕羅西汀粗品或者市售的鹽酸帕羅西汀原料藥，以下統稱為本發明采用的原料鹽酸帕羅西汀。

本發明人經過銳意研究發現，通過包括如下處理步驟的精制方法，能夠大幅度提高原料鹽酸帕羅西汀的純度：

步驟1，將原料鹽酸帕羅西汀溶解于適量的甲醇中，抽濾，舍棄固體雜質，獲得含鹽酸帕羅西汀的甲醇溶液；

步驟2，將上述鹽酸帕羅西汀的甲醇溶液進行柱層析上樣，收集鹽酸帕羅西汀洗脫部位，減壓濃縮，獲得鹽酸帕羅西汀甲醇溶液；

步驟3，在不高于80℃的溫度下，向鹽酸帕羅西汀甲醇溶液中加入0.001～0.1M的稀鹽酸水溶液，調節pH值介于4～6之間，并梯度降低溫度，進行重結晶，獲得提純的鹽酸帕羅西汀。

以下具體描述本發明。

一般情況下，原料鹽酸帕羅西汀中還含有制備過程中引入的溶劑、各種原料和中間產物，由于引濕性而帶入的水分，細菌內毒素，以及各種無機物和重金屬等。這些物質以雜質形式存在，影響鹽酸帕羅西汀的純度。

根據本發明，在步驟1中，將原料鹽酸帕羅西汀溶解于5-20倍(g/ml)的甲醇中，抽濾，收集濾液。此時部分固體雜質被舍棄。

根據本發明，在步驟2中，將上述溶液進行柱層析上樣，用甲醇與水的混合溶劑進行洗脫，收集洗脫液中鹽酸帕羅西汀部位，減壓濃縮，使鹽酸帕羅西汀溶于盡可能少的甲醇中，收集濃縮液。本發明所用的色譜柱是制備型色譜柱。

本申請人在進行柱層析分離純化的過程中，篩選了硅膠、氧化鋁或大孔樹脂等各種填料色譜柱，例如硅膠，如粒徑為45-250μm、孔徑為的硅膠；氧化鋁或中性氧化鋁，如粒徑為18-200μm的氧化鋁或中性氧化鋁；大孔樹脂，如型號為Amberlite?XAD-6、Amberlite?XAD-7、Amberlite?XAD-8、Diaion?HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Amberlite?XAD-9、Amberlite?XAD-10、GDX-401、GDX-601等大孔樹脂，

本發明人發現，應用大孔樹脂對產品的純度并沒有明顯改善，氧化鋁也不理想，而硅膠柱可以充分吸附上柱物中的成分雜質及其它色素，而且操作較簡易。