[發明專利]一種鹽酸帕羅西汀化合物及其制法

有效

• 申請號: 201110281234.4
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN102285973A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 廖愛國
• 申請（專利權）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

1.一種高純度的鹽酸帕羅西汀化合物，其結構式如下：

2.一種高純度鹽酸帕羅西汀化合物的制法，其特征在于包括如下步驟：

步驟1，將原料鹽酸帕羅西汀溶解于適量的甲醇中，抽濾，舍棄固體雜質，獲得含鹽酸帕羅西汀的甲醇溶液，其中，將原料鹽酸帕羅西汀溶解于5-20倍g/ml的甲醇中；

步驟2，將上述鹽酸帕羅西汀的甲醇溶液進行柱層析上樣，收集鹽酸帕羅西汀洗脫部位，減壓濃縮，獲得鹽酸帕羅西汀甲醇溶液；

步驟3，在不高于80℃的溫度下，向鹽酸帕羅西汀甲醇溶液中加入0.001～0.1M的稀鹽酸水溶液，調節pH值介于4～6之間，并梯度降低溫度，進行重結晶，獲得提純的鹽酸帕羅西汀，

其中，在步驟2中所述的柱層析是以硅膠柱作為固定相。

3.根據權利要求2所述的鹽酸帕羅西汀化合物的制法，其特征在于，在步驟2中，所述的硅膠為粒徑45-250μm、孔徑為細孔硅膠，優選粒徑為75-165μm、孔徑的細孔硅膠，流動相為甲醇與水體積比為5～7∶1的混合溶劑，流速0.1-5.0ml/min，優選1.0-1.5ml/min，柱溫為室溫。

4.根據權利要求2或3之一所述的鹽酸帕羅西汀化合物的制法，其特征在于，在步驟2中，每次純化的藥物質量與色譜柱填料的質量之比為1∶10-250，優選質量比為1∶20-100，洗脫后的流分分段收集，將藥物含量大于85％，優選大于90％的流分合并。

5.根據權利要求2至4之一所述的鹽酸帕羅西汀化合物的制法，其特征在于，在步驟3中，在不高于75℃的溫度下，向鹽酸帕羅西汀甲醇水溶液中加入0.001～0.1M的稀鹽酸水溶液，調節pH值介于4.5～5.5之間，并梯度降低溫度至室溫，進行重結晶。

6.根據權利要求2至5之一所述的鹽酸帕羅西汀化合物的制法，其特征在于，在步驟3中，在梯度降溫過程中，在1小時內將溫度降至50～60℃，然后在1至4小時內將溫度降至30～40℃，最后在2至20小時內，將溫度降至10～25℃，在此過程中不斷有晶體析出，直至結晶完全。

7.根據權利要求2至6之一所述的鹽酸帕羅西汀化合物的制法，其特征在于，在步驟3中，在梯度降溫過程中，在1小時內將溫度降至50～60℃，然后在1至4小時內將溫度降至30～40℃，最后在2至10小時內，最優選2至6小時內將溫度降至10～25℃，最優選13～18℃，在此過程中不斷有晶體析出，直至結晶完全。

8.根據權利要求2至7之一所述的鹽酸帕羅西汀化合物的制法，其特征在于，在步驟3中，在梯度降溫過程中，在1小時內將溫度降至50～60℃，然后在1至4小時內將溫度降至30～40℃，最后在2至6小時內將溫度降至13～18℃，在此過程中不斷有晶體析出，直至結晶完全。

9.根據權利要求2至8之一所述的鹽酸帕羅西汀化合物的制法，其特征在于，在步驟3中，對結晶在50-60℃條件下烘干。