[發(fā)明專利]一種替吉奧組方中雜質(zhì)化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110280928.6
• 申請(qǐng)日: 2011-09-10
• 公開（公告）號(hào): CN102993087A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙志全;張貴民;魏石磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/69
• 分類號(hào): C07D213/69;G01N21/33;G01N21/35;G01N24/08;G01N27/62;G01N30/88
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組方中雜質(zhì)化合物及制備方法和用途，尤其涉及雜質(zhì)化合物4，4-二(6，10-二羥基-7-氯-吡啶基)-正丁醇及其制備方法及質(zhì)量控制時(shí)作為雜質(zhì)對(duì)照品的用途。

背景技術(shù)

替吉奧最早由日本大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社研制上市，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀3種成分按照摩爾比1∶0.4∶1的比例組成。1994年進(jìn)入臨床階段，1999年被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療，以其良好的抗腫瘤效果，較低的毒副作用，被逐漸推廣用于上述各類癌癥的治療，2004年被推薦聯(lián)合順鉑(CDDP)作為胃癌治療基本方案，目前替吉奧劑型主要有膠囊和片劑。

替吉奧膠囊，又稱S-1、氟特嗪膠囊，是一種有效成分由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方抗癌藥物，目前已被廣泛用于晚期胃癌、頭頸部癌、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胰腺癌等腫瘤疾病的治療。

替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，結(jié)構(gòu)式如下：

它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤有抑制作用。在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、RHA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生其抗癌作用。

吉美嘧啶(CDHP)結(jié)構(gòu)式II和奧替拉西鉀(OXO)結(jié)構(gòu)式III分別單獨(dú)使用沒有明顯的抗癌活性，他們與替加氟聯(lián)合使用是為了提高療效和降低毒性。

CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效，當(dāng)FT口服進(jìn)入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后除10％左右進(jìn)入腸道并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORTC)催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-FU的途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個(gè)活性產(chǎn)物發(fā)揮抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血漿5-FU水平的保持取決于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制劑。經(jīng)比較，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合時(shí)，既能使腫瘤組織內(nèi)5-FU有效水平保持12小時(shí)以上，又不會(huì)使腸道的毒副反應(yīng)增加。奧替拉西鉀的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過(guò)程中，有10％左右的5-FU進(jìn)入腸道組織，在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過(guò)程被認(rèn)為是產(chǎn)生腸道毒副作用的主要原因。OXO的另外一個(gè)顯著的特點(diǎn)是口服進(jìn)入體內(nèi)后，絕大部分分布于小腸粘膜細(xì)胞表面，只有極少部分時(shí)入血液循環(huán)、腫瘤組織及其他正常組織。因此，OXO主要在小腸組織內(nèi)抑制5-FU磷酸化的作用，不會(huì)在腫瘤組織內(nèi)影響5-FU的活性。當(dāng)OXO∶FT(M)為1∶1時(shí)，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應(yīng)。

新藥研究和開發(fā)過(guò)程中，藥物的質(zhì)量是衡量藥物品質(zhì)的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)，藥物的質(zhì)量首先決定于藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。藥物的療效和副作用反映的是藥物的內(nèi)在質(zhì)量，一個(gè)藥物的療效差，達(dá)不到治病的目的，固然沒有臨床應(yīng)用價(jià)值；而一個(gè)藥物即使療效好，但若毒性或副作用很大，也不可用于臨床，因此要求藥物在治療的范圍內(nèi)，不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生副作用。

藥物的有效成分的含量是反映藥物純度的重要標(biāo)志，而藥物中存在的雜質(zhì)直接影響到藥物的療效并可能導(dǎo)致毒副作用的產(chǎn)生。藥物的雜質(zhì)是生產(chǎn)、儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中的引進(jìn)或產(chǎn)生的藥物以外的其它化學(xué)物質(zhì)，雜質(zhì)的存在不僅影響藥物的純度，還會(huì)帶來(lái)非治療活性的毒副作用，必須加以控制。

為安全有效的使用藥物，藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥物有效成分的純度和雜質(zhì)的限度都有較為嚴(yán)格的規(guī)定，一般而言，超過(guò)0.1％的藥物雜質(zhì)應(yīng)通過(guò)選擇性方法來(lái)鑒定并定量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀(以下簡(jiǎn)稱替吉奧)組方中雜質(zhì)化合物4，4-二(6，10-二羥基-7-氯-吡啶基)-正丁醇及其制備方法及質(zhì)量控制時(shí)作為雜質(zhì)對(duì)照品的用途。