[發明專利]一種替吉奧組方中雜質化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110280928.6
• 申請日: 2011-09-10
• 公開（公告）號: CN102993087A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 趙志全;張貴民;魏石磊
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/69
• 分類號: C07D213/69;G01N21/33;G01N21/35;G01N24/08;G01N27/62;G01N30/88
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1.一種化合物4，4-二(6，10-二羥基-7-氯-吡啶基)-正丁醇，化學結構式如下：

2.一種化合物4，4-二(6，10-二羥基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的制備方法，包括以下步驟：

a、將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀作為反應物混合物，溶于水中50-60℃攪拌反應12-72小時，通過HPLC和HPLC-MS分析監控反應進程，反應完畢蒸干溶劑，得白色固體物；

b、將a反應固體生成物使用制備型液相系統制備，從反應混合物中分離出雜質化合物；

色譜條件與系統適用性試驗：用動態軸向壓縮色譜柱系統，內徑80mm，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積比7∶3水-乙腈為流動相；檢測波長為280nm；流速為200ml/min；理論塔板數按萘峰計算不低于6000/25cm有效柱長；

取替吉奧樣品粗品，稱取15g，置2000ml燒杯中，量取1000ml流動相，振搖使溶解，用0.45μm濾膜過濾，取濾液為待分離樣品；每次進樣100ml，采集色譜圖，保留時間為6.79min的峰即為所要雜質峰，收集自峰前600mV至峰后600mV的液體，濃縮干燥得目標雜質化合物純品。

3.化合物4，4-二(6，10-二羥基-7-氯-吡啶基)-正丁醇在替吉奧制劑有關物質的檢查時作為雜質對照品的用途。

4.根據權利要求3所述的化合物用途，其特征在于替吉奧制劑有關物質檢查時的質量標準為：

供試品溶液的配制：避光操作，取制劑內容物研制，混合均勻，精密稱取適量，約相當于替加氟50mg，置100ml量瓶中，加體積比3∶7的乙腈水溶液30ml，超聲5min，取出放置至室溫，加體積比3∶7的乙腈水溶液至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品；

對照品溶液的配制：取雜質化合物對照品約14.5mg，替加氟對照品約50mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加體積比3∶7的乙腈水溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加體積比3∶7的乙腈水溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以體積比60∶40磷酸鹽緩沖液-甲醇為流動相，檢測波長為220nm，柱溫：35℃，替加氟和雜質化合物色譜峰的分離度不低于10.0；取對照品溶液15μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使有雜質化合物的色譜峰的峰高約為滿量程的20％-25％，再精密量取供試品溶液和對照品溶液各15μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至雜質化合物色譜峰保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，以雜質化合物為對照品，按外標法以峰面積計算，含雜質化合物不得大于替加氟標示量的0.5％，含相對于雜質化合物的保留時間為2.0的雜質不得大于替加氟標示量的0.5％，含其他單一雜質不得大于替加氟標示量的0.1％，各雜質總和不得大于0.5％。