[發明專利]一種高選擇性合成莫西沙星的方法

有效

• 申請號: 201110280847.6
• 申請日: 2011-09-21
• 公開（公告）號: CN102351858A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 洪華斌;顏劍波;林義;蔣成君
• 申請（專利權）人: 浙江新東港藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高

技術領域

本發明涉及化合物的合成工藝，尤其涉一種高選擇性合成莫西沙星的方法。

背景技術

莫西沙星是德國拜耳公司推出的產品，屬于第4代喹諾酮類藥物，具有廣譜的抗菌活性。化學名為1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（[S,S]-2,8-二氮雜雙環??[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，商品名為拜復樂（Avelox）。合成莫西沙星的最后一步是母核1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯?C₇位與支鏈（S,S）-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷發生親核取代反應，該反應中存在C₇-F與C₆-F的競爭取代；此外，母核C₈位甲氧基的強推電子效應降低了C₇-F的離去活性，因而不易發生親核取代反應，降低C7位電子云密度在該步反應的作用至關重要。翟紅（莫西沙星的合成，化工生產與技術，2007,14,6,15-17）采用氟硼酸（HBF₄），苯氧基硼（B(OPh)₃）和B(OAc)₃做螯合劑進行實驗，結果表明B(OAc)₃是較好的螯合劑。氟硼酸毒性大，對搪瓷反應釜用強腐蝕作用，不利于工業化生產。B(OPh)₃性能良好，雖不腐蝕設備，但是難以合成，提高了生產成本，也不適合工業化生產。B(OAc)₃的制備方法簡單方便，反應條件溫和，但是在反應中仍有3-5%左右的C₆-F被取代，影響了產品的純度和收率。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種高選擇性合成莫西沙星的方法。

高選擇性合成莫西沙星的方法的步驟如下：

1）摩爾比為1：3～4的硼酸酐與三氟乙酸酐在35～40℃下反應5-10小時合成螯合劑；

2）摩爾比為1：1～2的1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯與螯合劑在80～110℃反應2～3小時，冷卻至室溫，加冰水，析出固體，抽濾，濾餅水洗至中性，烘干得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；

3）以非質子性溶劑為反應溶劑，加入摩爾比為1：1～3的1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物與（S,S）-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷，在-10～0℃下反應10～24小時，得到1-環丙基-6-氟-7-（[S,S]-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物，減壓回收溶劑，加入堿溶液，回流1～4小時，活性炭脫色，熱過濾，濾液用冰醋酸調pH=6～7，冷凍，抽濾，濾餅烘干得淡黃色固體莫西沙星；

所述的非質子性溶劑為乙腈、N,N’-二甲基甲酰胺或丙酮。所述的堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水。

本發明提供的工藝方法簡單，反應條件溫和，反應具有高選擇性，避免了難分離雜質的產生，反應收率高，產品純度高，適合于工業化生產。

具體實施方式

硼酸酐與三氟乙酸酐反應合成螯合劑;?1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯（Ⅰ）與螯合劑反應得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅱ）；1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物與（S,S）-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷反應得到1-環丙基-6-氟-7-（[S,S]-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅲ），水解（Ⅲ）得淡黃色固體莫西沙星（Ⅳ）。合成路線如圖所示：

本發明提供的工藝方法簡單，反應條件溫和，反應具有高選擇性，避免了難分離雜質的產生，反應收率高，產品純度高，適合于工業化生產。

實施例1