[發明專利]羅氟司特晶型化合物、其制備方法、組合物及應用

有效

• 申請號: 201110280219.8
• 申請日: 2011-09-21
• 公開（公告）號: CN103012255A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 韓學文;鄒美香;張曉軍;吳疆;王杏林;孫歆慧
• 申請（專利權）人: 天津康鴻醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;A61K31/44;A61P11/06;A61P11/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 劉丹妮

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體而言，本發明涉及羅氟司特的一種晶型化合物，還涉及所述晶型化合物的制備方法、包含該晶型化合物的藥物組合物及其應用。

背景技術

慢性阻塞性肺病(COPD)是一種使呼吸困難的嚴重肺部疾病，其癥狀可包括氣短、慢性咳嗽和過多痰。一次患病可能持續幾周，并導致肺功能衰退，增加死亡風險，而且可能伴有嚴重焦慮。美國心、肺和血液研究所的研究結果表明吸煙是COPD的主要病因；在美國，由疾病導致死亡排名第四位的死亡原因即為COPD。

COPD的常規治療方法基本上是通過吸入用抗膽堿能藥和吸入用β2-腎上腺素能受體激動劑進行支氣管擴張的緩解癥狀治療，然而皮質類固醇對于COPD并不像對哮喘那樣快速有效。另一類用于治療炎癥性呼吸系統疾病的藥物是以磷酸二酯酶(PDE)抑制劑為代表的，特別是磷酸二酯酶4型(PDE4)抑制劑，現已被廣泛研究。PDE4是參與免疫、炎性和呼吸道平滑肌細胞中cAMP代謝的主要酶，由于cAMP可導致支氣管平滑肌松弛和肺部炎癥反應，因此抑制PDE4可減少炎癥介質的釋放，進而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷。近來，選擇性抑制PDE4已被確定為一個新的治療靶點，PDE4抑制劑在臨床前研究中表現出擴張支氣管、消炎雙重作用及抑制LPS所致血清TNF-α的增加(從而降低肺損傷和死亡率)和阻止細胞素的釋放從而減弱多形核中性粒細胞(PMNL)的作用。

第一代PDE4抑制劑(如Rotlipram)因有胃腸副作用，而限制了其臨床應用。PDE4存在兩種形式的同工酶，即HPDE4和LPDE4，對前者的抑制會導致胃腸不良反應，而對后者的抑制則可產生預期的治療作用?；诖耍壳伴_發出第二代PDE4抑制劑對于LPDE4具有較高的親合力，用于治療哮喘和COPD而表現出較小的胃腸不良反應。

羅氟司特是最具代表性的第二代PDE4抑制劑，它具有良好的療效和安全性，被用于治療COPD、哮喘和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。美國FDA證實羅氟司特每日一片能減少嚴重的COPD急性發作頻率，減緩癥狀惡化。

公開號為WO2005026095A1、WO2004080967A1、US2009171096A1、和CN101490004A的專利文件均公開了羅氟司特的合成制備方法，但目前為止尚未有相關晶型數據的文獻報道及專利公開。

發明內容

由于目前羅氟司特的給藥途徑為口服，而且該化合物本身水溶性很差，口服溶出度比較低，其晶型及粒度對于其藥用價值具有很重要的意義，故此我們對羅氟司特晶型投入大量精力進行了研究，從而發現并制備了目前從未公開報道的一種羅氟司特新晶型，用該新晶型制備的片劑具有良好的溶出度。因此，本發明的一個目的是提供一種新的羅氟司特晶型化合物，本發明的另一個目的是提供所述晶型化合物的制備方法，本發明的再一個目的是提供所述晶型化合物在制備治療COPD及哮喘的藥物中的應用，本發明的又一個目的是提供含有所述晶型化合物的藥物組合物及其應用。

針對上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

一方面，本發明提供了一種羅氟司特晶型化合物，其中，所述晶型化合物的X射線衍射圖譜中包括以下2θ角所示的X射線衍射峰：5.58°±0.2°和22.40°±0.2°；優選地，所述羅氟司特晶型化合物的X射線衍射圖譜中還包括以下2θ角所示的X射線衍射峰：16.66°±0.2°和24.72°±0.2°；更優選地，所述羅氟司特晶型化合物的X射線衍射圖譜中還包括以下2θ角所示的X射線衍射峰：21.58°±0.2°、24.20°±0.2°、24.42°±0.2°、25.42°±0.2°、26.86°±0.2°和28.40°±0.2°；最優選地，所述羅氟司特晶型化合物的X射線衍射圖譜如圖2所示。

進一步，根據前述的晶型化合物，其中，所述晶型化合物的單晶晶胞參數為：α＝90deg；β＝92.736(2)deg；γ＝90deg；晶胞體積晶胞內分子數Z＝12；晶體尺寸0.24×0.20×0.16mm。

另一方面，本發明提供了制備上述羅氟司特晶型化合物的方法，其中，所述方法包括：將羅氟司特粗品溶于有機溶劑中，加熱溶解，趁熱過濾，濾液中加入水，冷卻，析出晶體，過濾后真空干燥。

進一步，根據前述的制備方法，其中，所述有機溶劑的體積與羅氟司特粗品的重量之比為：4～20ml∶1g。

進一步，根據前述的制備方法，其中，所述濾液中加入水的量為有機溶劑量的10～50vol％；優選10～20vol％。